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本文聚焦 BCS-II 类药物，这类药物因低溶解度和高渗透性在研发中面临挑战。作者综述了基于生理药代动力学（PBPK）模型的相关理论、模型、应用及局限，探讨其在 BCS-II 类药物研发中的作用，为优化制剂设计和提高口服生物利用度提供参考。
### PBPK 和 PBBM 模型
在药物研发领域，化合物要成为具有药用价值的分子，需具备适宜的理化性质，这些性质影响着药物从生产到排出体外的整个过程。“生物药剂学分类系统（BCS）” 依据溶解度和渗透性将药物分为四类，BCS-II 类药物就属于低溶解度、高渗透性的药物，其研发面临诸多挑战。
生理药代动力学（PBPK）模型是一种通过整合生物体解剖生理、药物理化特性、制剂属性等多方面信息，来模拟药物在多器官药代动力学过程的计算方法。它在预测药物在非临床物种中的暴露量、进行跨物种外推、首次人体剂量预测等方面应用广泛。而基于生理药代动力学的生物药剂学模型（PBBM），则是 PBPK 模型的延伸，着重关注药物吸收和生物利用度等生物药剂学方面，它能将药物的物理化学性质和制剂特征与生理参数相结合，预测药物产品的体内性能。
与其他药代动力学模型相比，PBPK/PBBM 模型具有独特优势。例如，非参数叠加和房室建模等经验模型，虽简单但预测能力有限，不能很好地解释药代动力学参数非线性变化的机制。而 PBPK/PBBM 模型能更全面地考虑药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的整个过程，可跨物种、年龄组和疾病状态进行模拟，还能实现个性化预测。不过，它也面临数据需求大、模型验证困难、对某些特殊过程缺乏验证底物等挑战。对于 BCS-II 类药物，PBPK/PBBM 模型可用于评估其口服生物利用度，研究剂型或溶解度改变对药物吸收的影响。
基本动力学过程
在 PBPK/PBBM 模型中，药物从固体口服剂型释放遵循一定的动力学规律。以片剂和胶囊为例，在溶解介质中，其颗粒间的结合会因体积膨胀、辅料溶解等因素而被破坏，崩解过程可用一级过程描述，崩解速率常数可通过崩解试验测定。药物崩解后，溶解过程更准确地可用 “Noyes-Whitney 方程” 描述，该方程考虑了药物饱和溶解度、表面积等因素，但也存在一些局限性。为简化计算，在特定假设下可将其简化为一级近似方程。
药物从胃肠道吸收进入血液，被动吸收遵循一级吸收过程。但当药物是 P - 糖蛋白（P-gp）和肠道 CYP3A4 的底物时，需考虑 P-gp 外排和代谢对净吸收的影响。药物吸收后，经肝脏时可能发生代谢，这一过程也遵循一级动力学。最终进入体循环的药物分数是吸收、肠道代谢和肝脏代谢后剩余分数的乘积。
药物进入血液后，在体内的分布遵循 “灌注或渗透限制动力学”。在高度血管化的器官，如肝脏、肾脏和心脏，药物分布主要受灌注限制；在像大脑这样药物透过细胞膜能力是主要限制因素的器官，则受渗透限制。药物在体内的消除主要通过代谢和 / 或排泄，通常遵循一级动力学，但在特殊情况下，消除机制饱和时会遵循零级动力学。
PBPK 建模软件、溶出和吸收模型
目前有多种商业和免费的 PBPK 建模软件，如 GastroPlus?、Simcyp?、PKSim? 等。这些软件中包含多种溶出和吸收模型，以模拟药物在体内的行为。
溶出模型方面，不同软件提供了多种选择。对于液体口服剂型，若药物完全溶解，PKSim? 可将其设为 “溶解” 状态，但药物在胃肠道液体中的溶解度可能限制其吸收。Weibull 函数 / 拟合模型可用于多种口服剂型，能较好地拟合体外溶出曲线，但缺乏对溶出机制的解释。Lint80 函数定义了制剂口服给药后溶出开始的滞后时间，并假设药物呈线性释放至 80% 剂量溶解。零级和一级溶出模型分别适用于特定的剂型，如零级模型适用于控释制剂，一级模型常用于含亲水性药物的多孔基质制剂。Noyes-Whitney 溶出模型是一种机理模型，为其他机理模型提供了基础框架。此外，还有 Constant/Fixed Z-factor、Johnson 模型、Wang–Flanagan 模型、Gamsiz Model-Bile Micelle Model 和 Product Particle Size Distribution（P-PSD）模型等，它们从不同角度考虑了药物溶出过程中的各种因素，各有特点和适用范围。
吸收模型方面，PKSim? 采用分散模型，考虑了药物在胃肠道中 pH 变化、分子电离状态和溶解度改变，以及表面积变化对吸收的影响。GastroPlus? 利用高级房室吸收和转运（ACAT）模型，该模型假设小肠是药物吸收的主要部位，考虑了多个影响药物吸收的因素，在分析大量药物数据时表现良好。Simcyp?使用高级溶出吸收和代谢（ADAM）模型，能很好地处理药物口服吸收过程中的个体间和物种间变异性，还提供了更详细的多房室肠壁 ADAM（M-ADAM）模型，用于研究区域吸收、位点特异性代谢和转运体效应。此外，还有 Minimal Segmented Absorption and Transit（mSAT）模型和 Multiscale Absorption and Transit（MAT）模型等其他吸收模型，它们从不同的生理角度出发，为药物吸收研究提供了更多选择。
整合 AI/ML 与 PBPK 建模
在 PBPK 建模过程中，早期药物发现阶段往往面临输入数据有限的问题，而人工智能（AI）和机器学习（ML）技术的出现为解决这一问题提供了新途径。AI/ML 可利用大量数据集，优化 PBPK 模型的预测能力，加速药物研发进程。例如，深度学习和神经常微分方程（Neural-ODEs）等技术，可直接从药代动力学数据集中学习并模拟药物浓度 - 时间曲线。
目前，已有多种 AI/ML 方法应用于 PBPK 建模，如人工神经网络（ANNs）、随机森林、支持向量机（SVMs）和图神经网络等，用于预测药物的 ADME 参数。同时，一些平台如 Python（scikit-learn、TensorFlow、PyTorch）和 R（CARET）为 AI/ML 模型开发提供了有力支持。然而，AI/ML 与 PBPK 建模的整合也面临诸多挑战，如高质量数据集获取困难、深度学习模型复杂难以解释、与传统 PBPK 模型整合需谨慎、计算资源需求大以及存在伦理和隐私问题等。
PBPK 模型参数化对口服吸收模拟的影响
对于 BCS-II 类药物，口服溶解度是影响其吸收的关键因素。药物在胃肠道中的溶解度受多种因素影响，如胃肠道环境的 pH 值、胆汁盐、酶、胃肠道蠕动以及药物自身的结晶结构、粒径和脂溶性等。BCS-II 类药物因溶解度有限，往往导致生物利用度受限，提高其溶解度可显著提升生物利用度。
在 PBPK 模型参数化过程中，需获取药物在不同 pH 条件下的溶解度数据，并将其纳入模型。同时，还需考虑药物的渗透性、溶出速率常数、粒径和表面积等因素对吸收的影响。此外，若药物在胃肠道中易沉淀，还需将沉淀速率纳入模型。通过调整这些参数，可使模型更准确地模拟药物的口服吸收过程，预测药物的生物利用度。
溶解度修饰方法和 BCS-II 类药物的 PBPK-IVIVC
为解决 BCS-II 类药物的溶解度问题，提高其口服生物利用度，研究人员采用了多种策略。物理修饰方法包括减小粒径、制备固体分散体和纳米结构无定形药物颗粒等；化学修饰方法有盐形成、共结晶和前药设计等；制剂方法如环糊精包合、自乳化药物递送系统和脂质基药物递送系统等；还有先进技术，像热熔挤出、喷雾干燥、电喷雾和超临界流体技术，以及基于纳米技术的方法，如纳米晶体、纳米颗粒和纳米乳液等。
PBPK 建模为这些制剂策略的临床转化提供了有力支持。通过整合体外溶解度、溶出、沉淀和渗透性数据，PBPK 模型可预测药物在体内的行为，指导制剂选择。随着临床数据的积累，可进一步优化模型预测。此外，PBPK-IVIVC（体外 - 体内相关性）框架有助于深入了解个体间变异性、剂量 - 暴露关系以及制剂对全身药物水平的影响，减少对经验性制剂优化的依赖，增强监管信心，加速产品开发。
PBPK 在 BCS-II 类药物中的应用
PBPK 模型在 BCS-II 类药物研究中应用广泛，可用于预测口服生物利用度、研究制剂特定特征对口服吸收的影响、确定盐的溶解度要求、模拟溶出和吸收过程、优化制剂设计以及评估药物 - 食物相互作用等。
在预测口服生物利用度方面，PBPK 模型整合药物的多种特性和胃肠道系统信息，预测药物在不同给药方案和制剂下的暴露量，为药物研发提供重要参考。例如，通过对阿扎那韦（ATZ）的研究发现，其口服生物利用度对分布容积的变化更为敏感。
在研究制剂特定特征影响时，以阿苯达唑（ALB）为例，PBPK 建模显示胃 pH 值升高会显著降低其吸收，而减少药物在肠道 pH 水平的沉淀、增加溶解度或过饱和度可提高其代谢产物的全身暴露。
对于盐的溶解度要求，PBPK 建模可帮助确定达到最佳口服生物利用度所需的盐溶解度，如对苯妥英盐的研究表明，当溶解度达到约 0.3mg/mL 时，口服生物利用度不再随溶解度增加而提高。
在溶出和吸收建模方面，PBPK 模型可模拟 BCS-II 类药物在胃肠道中的溶出和吸收动力学，考虑低溶解度对吸收速率的影响。如通过胃肠道模拟器（GIS）与 PBPK 模型结合，研究发现药物的过饱和度与口服吸收之间存在关联。
在制剂优化方面，PBPK 模型可预测制剂修饰对药物吸收和全身暴露的影响，帮助设计更有效的制剂。例如，对卡马西平的研究中，利用 PBPK 模型优化了其制剂设计。
在评估药物 - 食物相互作用时，PBPK 模型可考虑食物对胃肠道环境、药物溶解度和渗透性等的影响，预测药物在进食和空腹状态下的药代动力学变化。如对尼福地平的研究，定量预测了食物对其药代动力学的影响，为临床用药提供了参考。
监管指南和当前科学考量
监管机构积极推动 PBPK 建模在药物研发中的应用，并发布了相关指南。如国际人用药品注册技术协调会（ICH）的 M15 草案指南，旨在使模型引导的药物开发（MIDD）基本理念更加一致，PBPK 分析是其中重要的一部分。美国食品药品监督管理局（USFDA）和欧洲药品管理局（EMA）也发布了相关指南，肯定了 PBPK 和 PBBM 模型在药物研发中的价值，推动了其在新药和仿制药研发中的应用。
建模框架
在进行 PBPK 建模前，需全面了解药物的理化特性，包括 LogP、LogD7.4、pKa 值、固体状态性质等，这些特性影响药物的溶解度、膜亲和力和分布等。同时，还需通过体外研究评估药物的溶解度、稳定性、渗透性等，获取药物与血浆蛋白、微粒体和肝细胞的结合数据，以及体内药代动力学数据，为模型构建提供基础。
构建 PBPK/PBBM 模型时，先利用静脉给药的输入参数构建模型，调整相关参数使其与体内药代动力学数据匹配。再将模型扩展到口服给药，调整与口服吸收相关的参数，如溶解度、溶出、吸收滞后时间等，并利用体内口服剂量线性药代动力学数据验证模型性能。
对于 BCS-II 类药物的制剂设计，通过敏感性分析确定影响口服生物利用度的关键参数，如粒径、溶解度和溶出速率等，据此选择合适的溶解度增强策略和制剂技术。同时，考虑药物在胃肠道中的稳定性、是否为 P-gp 等转运体的底物，选择合适的剂型和给药方式，以提高药物的生物利用度。
设计制剂后，需进行体外溶出研究，选择合适的溶出介质，使其能反映体内药物释放情况。对于 BCS-II 类药物，要根据药物在胃肠道生理介质中的溶解度选择溶出介质组成和体积，必要时使用增溶剂。若药物具有 pH 依赖性溶解度，还需考虑不同物种间的差异，通过调整模型参数进行验证。
对于研究用药物候选物，根据动物实验中 BCS-II 类 pH 敏感药物的口服生物利用度差异，结合人体胃流体 pH、体积和转运时间等因素，重新设计用于人体 I 期研究的制剂。通过体外溶出研究获得预期的释放曲线，并将其整合到人体模型中，模拟首次人体剂量和药代动力学曲线，选择合适的剂量。在获得 I 期临床数据后，进一步优化模型。
对于仿制药，构建基于参考创新制剂的 PBPK/PBBM 模型，并使用临床数据进行验证。在仿制药开发过程中，采用质量源于设计（QbD）方法，控制关键生物利用度属性。利用验证后的模型进行多种预测，如药物相互作用（DDI）预测、食物效应预测和生物等效性（BA/BE）测试等，最终设计出合适的制剂，并进行虚拟生物等效性模拟。
结论
PBPK 建模为预测 BCS-II 类药物的暴露量提供了有效工具，通过深入理解药物吸收机制和复杂的溶出行为，可显著提高制剂开发的成功率，优化药物递送。在选择 PBPK 建模中的溶出模型时，需综合考虑药物的多种特性，如 pH 依赖性溶解度、多晶型、过饱和潜力、颗粒大小分布等。同时，要充分考虑制剂的性质和制造过程，选择最合适的模型。
尽管 AI/ML 技术在 PBPK 模型构建中面临一些挑战，如数据多样性不足、模型可解释性差等，但随着技术的发展，其将有助于构建更强大的 PBPK 模型。未来，PBPK 建模有望与器官芯片技术、组学数据、数字双胞胎和真实世界数据等新兴技术相结合，提高个性化医疗的准确性。此外，进一步统一和规范 PBPK 的相关建议，加强其与系统生物学方法的整合，将拓展 PBPK 模型在毒理学、纳米医学、生物制剂和疾病建模等领域的应用，推动药物研发的发展。
