PD-L1阴性转移性头颈部鳞癌患者对纳武利尤单抗联合区域热疗的持久响应：首例临床报告

编辑推荐：针对PD-L1阴性转移性头颈部鳞癌(HNSCC)患者对免疫检查点抑制剂响应率低的临床难题，德国慕尼黑大学团队首次报道纳武利尤单抗(nivolumab)联合区域热疗(RHT)的协同治疗方案。该病例显示联合治疗可实现9个月肿瘤控制，且进展仅发生在非加热区域，为免疫"冷肿瘤"转化提供了新思路。

　　头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的免疫治疗困境一直备受关注。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)如PD-1/PD-L1抑制剂已改变部分患者的治疗格局，但PD-L1阴性患者的客观缓解率(ORR)仅4-13.3%，中位无进展生存期(PFS)仅2个月。这种"免疫荒漠"状态促使科学家探索逆转免疫抑制微环境的新策略。区域热疗(RHT)作为物理增敏手段，既往研究显示其可通过释放热休克蛋白(HSP)、增强抗原呈递、改善肿瘤灌注等多重机制激活免疫应答，但临床缺乏与ICI联用的实证数据。

德国慕尼黑大学医院Luc M. Berclaz团队在《Cancer Immunology, Immunotherapy》报道了首例PD-L1全阴性(TPS 0%、CPS 0、IC-Score 0%)转移性HNSCC患者对纳武利尤单抗联合RHT的持久响应案例。研究采用BSD-500微波热疗系统(915MHz)对浅表咀嚼肌间隙进行42.3°C加热，每2周联合240mg nivolumab治疗。通过系列磁共振成像(MRI)评估疗效，并采用VENTANA SP263检测PD-L1表达。

病例展示部分详述了1例p16阳性口咽癌患者的治疗历程：初始放化疗后3年复发，经历碳离子放疗、紫杉醇+西妥昔单抗等治疗失败。联合治疗后，MRI显示加热区域病灶持续控制9个月，而深部非加热区病灶进展。值得注意的是，深部咀嚼肌间隙转移灶出现延迟响应现象——治疗结束后4个月仍观察到病灶坏死缩小。安全性方面仅记录到轻度皮肤发热(42.3°C)，符合ESHO指南标准。

机制讨论揭示了RHT可能的三重协同作用：①热诱导免疫原性细胞死亡释放肿瘤抗原；②HSP70/90激活树突状细胞(DC)成熟；③改善肿瘤血管灌注促进T细胞浸润。特别指出加热区域与未加热区域的差异响应模式，提示RHT可能通过"原位疫苗接种"效应增强系统免疫。研究同时探讨了放疗的潜在贡献，但强调深部非照射病灶的延迟响应更可能源于免疫协同效应。

该研究突破性在于：首次临床验证RHT可克服HNSCC的PD-L1阴性耐药，为免疫"冷肿瘤"转化提供可操作方案。BSD-500系统的浅表加热特性(穿透深度2.5cm)使其特别适合头颈部病灶，且治疗可持续9个月无显著毒性。文末呼吁开展前瞻性临床试验，重点探索加热参数标准化、生物标志物筛选等关键问题。这一案例为物理免疫联合治疗领域提供了重要临床锚点，可能改变难治性HNSCC的治疗范式。