综述：成人人群中粘菌素和多粘菌素 B 药代动力学研究的系统评价

这篇综述系统回顾了 60 项研究，分析粘菌素（colistin）和多粘菌素 B（polymyxin B）在成人中的药代动力学数据。发现其药代动力学受肾功能、体重等多种因素影响，强调需个体化给药。模型引导的精准给药（MIPD）有望优化治疗，平衡疗效与毒性并预防耐药。

　　

1. 研究背景

多粘菌素 B 和粘菌素（即多粘菌素 E）曾用于治疗革兰氏阴性菌感染，但因肾毒性和神经毒性在 20 世纪 70 年代使用减少。近年来，多重耐药（MDR）病原体增多，新抗菌药物有限，多粘菌素再次被广泛使用，尤其是针对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌感染。多粘菌素是阳离子环脂肽类抗菌药物，粘菌素以无活性前药甲磺酸粘菌素钠（colistimethate sodium，CMS）注射给药，多粘菌素 B 则以活性形式给药，二者抗菌谱和耐药机制相似，呈浓度依赖性杀菌活性。然而，其药代动力学高度可变，常规给药方案可能导致治疗效果不佳，在重症感染患者中尤为明显。本研究旨在系统回顾相关药代动力学数据，探究影响粘菌素、CMS 和多粘菌素 B 药代动力学的因素。

2. 材料和方法

本系统评价方案在 PROSPERO 数据库注册（CRD42020185986），并遵循 PRISMA 2020 声明进行。两名研究者在 MEDLINE（通过 PubMed）、Embase、Cochrane Library 和 Web of Science 数据库检索自建库至 2023 年 11 月的同行评审文章，检索无语言和出版日期限制。纳入报道成人（≥13 岁）静脉注射 CMS、粘菌素或多粘菌素 B 药代动力学的研究，排除会议摘要、病例报告等。两名研究者独立筛选文献、提取数据并评估研究质量，数据提取包括研究地点、设计、样本量、药代动力学参数等，研究质量评估使用修改后的 ClinPK 清单。

3. 研究结果

3.1 研究筛选

共检索到 4046 条记录，经筛选最终纳入 60 项研究，涉及 1799 名患者（1010 名接受粘菌素和 / 或 CMS 治疗，1150 名接受多粘菌素 B 治疗），患者年龄 13 - 101 岁。

3.2 纳入研究特征

粘菌素 PK 研究纳入患者数为 5 - 349 人，多粘菌素 B PK 研究为 2 - 70 人。56% 的粘菌素和 / 或 CMS 研究纳入重症患者，39% 的多粘菌素 B PK 研究纳入重症患者。多数粘菌素研究采用非房室模型分析，多粘菌素 B 研究多采用房室模型分析，且常用两房室模型。在群体 PK 研究中，研究者多使用 NONMEM 程序，非群体 PK 研究则偏好 WinNonlin。

3.3 给药方案

粘菌素常用给药方案为负荷剂量（LD）6 - 9 MIU，维持剂量 2 - 12 MIU / 天，分 2 - 3 次给药；多粘菌素 B 常用 LD 为 100 - 200 mg，维持剂量 50 - 100 mg 每 12 小时一次。

3.4 药代动力学参数估计

• 粘菌素和 CMS
  • 分布容积（Vd）：重症患者中，给予 LD 的 CMS 研究Vd较低，未给予 LD 的研究Vd较高，这与 CMS 向粘菌素的转化速度和分布相有关。粘菌素Vd在重症患者中为 18.6 - 81.2 L，部分研究高达 100 - 250 L，个体差异大；健康个体中，Vd受给药方案影响，且通常低于重症患者。粘菌素硫酸盐因以活性形式给药，Vd个体间变异（IIV）较低。
  • 清除率（CL）：未透析的重症患者 CMS 的 CL 较高（~13 L/h），接受连续肾脏替代治疗（CRRT）的患者 CL 为 2.31 - 8.23 L/h。粘菌素 CL 在不同研究中差异较大，受测量方法和 CMS 向粘菌素转化的影响。CRRT 患者中，粘菌素 CL 高于 CMS，且高于间歇性血液透析（IHD）患者，这与透析方式和药物特性有关。
  • 药时曲线下面积（AUC）：重症患者粘菌素和 CMS 的AUCss,24h高于健康成人志愿者，这与重症患者肝肾功能受损导致药物消除减慢有关。
  • 蛋白结合率（PB）：两项研究报道了重症患者粘菌素 PB，范围为 51% - 79%。
• 多粘菌素 B
  • Vd：重症和急性病患者多粘菌素 B 的V1相似，为 6.3 - 33.1 L 和 6.22 - 38.6 L。部分研究V2差异大，最高达 89 L，且 IIV 较高，这与报道的药物浓度形式（总浓度或游离浓度）和患者病理生理变化有关。
  • CL：重症和急性病患者多粘菌素 B 的 CL 相似，为 1.27 - 2.32 L/h。部分研究报道游离药物浓度，导致 CL 值较高。不同研究 CL 差异可能源于浓度测量方法不同。
  • AUC：急性病患者多粘菌素 B 的AUCss,24h为 48.22 - 93.04 mg?h/L，重症患者为 58.87 - 69.4 mg?h/L。
  • PB：三项研究报道了患者多粘菌素 B 的 PB，重症患者为 48.8% - 92.4%，MDR 革兰氏阴性菌感染患者为 98.4%。

3.5 影响多粘菌素药代动力学参数估计的协变量

• CMS 和粘菌素：14 项研究探讨了影响 CMS 和粘菌素药代动力学的协变量，包括体重（BW）、肌酐清除率（CrCL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）等。CrCL 与 CMS 和 / 或粘菌素 CL 呈正相关，患者 CrCL 越高，CMS 排泄越快，可能影响粘菌素浓度，需调整剂量。ALT 与粘菌素药代动力学相关，肝脏可能参与粘菌素硫酸盐的消除。BW 影响Cmax、V1和Vd，体重较大患者可能需要更高剂量。
• 多粘菌素 B：22 项研究探讨了影响多粘菌素 B 药代动力学的协变量，如白蛋白、BW、CrCL 等。CrCL 是多粘菌素 B CL 的重要协变量，通常呈正相关，肾功能下降时药物 CL 可能降低。BW 影响 CL 和Vd，极端体重患者可能需要调整剂量。白蛋白对多粘菌素 B 药代动力学的影响尚不确定，但在低白蛋白血症患者中，可能需要调整治疗药物监测（TDM）的目标总浓度范围。

4. 讨论

本系统评价纳入 60 项研究，反映了全球对 MDR 感染的关注，尤其是重症患者。多数医生遵循国际指南使用多粘菌素治疗 MDR 革兰氏阴性菌感染，但常规给药方案可能不适合所有患者。CrCL 是影响粘菌素、CMS 和多粘菌素 B CL 的常见协变量，肾功能对药物消除影响显著。

重症患者粘菌素 CL 较低，AUC 较高，可能与肾功能受损和给药剂量有关，CMS 给药应根据 CrCL 调整，以避免毒性。多粘菌素 B 在肾功能不全患者中也需调整剂量，但目前缺乏具体建议。CRRT 和体外膜肺氧合（ECMO）等支持治疗会影响多粘菌素的药代动力学，CRRT 患者可能需要更高剂量，而 ECMO 患者需谨慎调整剂量，避免毒性。

多粘菌素的 PB 可能受 α1 - 酸性糖蛋白影响，但主要与白蛋白结合。在多粘菌素 B 研究中，白蛋白对Vd有显著影响，老年患者低白蛋白血症可能影响药物浓度，需调整 TDM 目标浓度。

不同特殊患者群体（如肥胖、肝肾功能不全、肾移植患者）多粘菌素 B 药代动力学存在差异，肥胖患者 CL 较高，但亚洲人群相关 PK 研究较少。未来需在更同质的人群中开展研究，采用标准化方法报告数据，以提高研究可靠性。同时，低收入和中等收入国家多粘菌素使用广泛，但 PK 数据缺乏，需加强相关研究。

5. 结论

CMS 主要经肾排泄，粘菌素和多粘菌素 B 消除途径受肾功能影响。重症患者急性肾损伤会降低 CMS CL，增加粘菌素转化和毒性风险，需根据 CrCL 调整剂量。多粘菌素 B 的 CrCL 与 CL 呈非线性关系，肾功能受损或增强肾清除（ARC）患者可能需要调整剂量。多粘菌素药代动力学差异受多种因素影响，模型引导的精准给药（MIPD）通过整合群体 PK 参数、患者特异性变量和 TDM，有望优化重症患者多粘菌素治疗，平衡疗效和毒性，减少耐药性产生。