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这篇综述聚焦肝细胞癌（HCC）的瘤内微生物群，详细阐述其研究技术、来源、在 HCC 发生转移中的作用，还探讨作为预后生物标志物及优化治疗的应用，为深入了解 HCC 与瘤内微生物群关系及未来治疗研究提供重要参考。
肝细胞癌（HCC）的瘤内微生物群：从临床前机制到临床癌症治疗
原发性肝癌是常见癌症之一，也是癌症相关死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌病例的 75 - 85% 。近年来，瘤内微生物群在癌症研究中备受关注，尤其在 HCC 领域。本文对 HCC 瘤内微生物群的相关研究进行全面综述。
利用生物技术描绘瘤内微生物群特征
瘤内微生物群主要定位于细胞内空间，丰度和多样性较低，研究时还需解决微生物生物量低导致的污染问题，因此生物技术在其研究中至关重要。荧光原位杂交（FISH）通过核酸探针检测肿瘤组织中的微生物基因，可在荧光显微镜和激光扫描共聚焦显微镜下观察，已用于多种癌症瘤内微生物群研究。相关光电子显微镜（CLEM）能精确成像细胞位置，可展示动态生物学过程，有科学家利用它检测人乳腺癌细胞内细菌。16S rRNA 基因测序用于准确识别和分类细菌，具有高分辨率且成本较低。全基因组鸟枪法测序（WMS）可从多个方面表征微生物群落。基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI - TOF MS）能快速准确识别临床样本中的微生物，但价格较高。单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）可深入分析瘤内微生物群的复杂性。空间元转录组学可同时检测宿主基因和微生物靶点的表达水平，评估瘤内细菌负荷。索引共检测（CODEX）技术可实现多种蛋白生物标志物的同时成像，但存在数据处理速度慢和价格高的局限性。
了解瘤内微生物群在 HCC 中的作用
- HCC 中瘤内微生物群的来源：HCC 中首次发现瘤内微生物，但其来源尚不明确。细菌易位可能是来源之一，胃肠道细菌可通过肠 - 肝轴迁移到肝脏，HBV 和 HCV 感染导致的肠道菌群失调、肠黏膜屏障受损和免疫缺陷会促进细菌易位，肠道菌群中的拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门已在肝癌中被检测到。循环癌细胞可携带瘤内微生物群并促进其在肿瘤组织中的播散，此外，瘤内细菌还可能来自相邻组织。
- 瘤内微生物群与 HCC 的发展：瘤内微生物群与 HCC 发展关系复杂。HCC 瘤内微生物多样性高于相邻正常组织，但不同研究结果存在差异。一些研究表明，瘤内微生物群的组成和数量变化与 HCC 的进展相关，如某些细菌的丰度变化与肿瘤抑制或促进有关，还可通过重塑免疫抑制微环境、代谢重编程和基因改变影响 HCC 发展。在免疫抑制微环境方面，HBV 相关 HCC 的瘤内微生物群与肿瘤浸润的 CD8+ T 淋巴细胞等免疫细胞相关，免疫抑制环境有利于瘤内微生物群生长，而瘤内微生物群又会促进肿瘤生长，联合免疫治疗和抗微生物治疗可能是新策略。在代谢重编程方面，瘤内微生物与代谢物相互作用，还与基因改变有关，如某些细菌与特定代谢物的相关性，以及与基因表达的关联。此外，瘤内微生物多样性降低会影响肝内微生物群，促进 HCC 进展。
- 瘤内微生物群与肝转移：肝转移是癌症患者死亡的主要原因之一。研究发现瘤内微生物群与肝转移有关，其可通过调节免疫环境、影响上皮 - 间质转化（EMT）等多种机制促进转移，转移性肝癌的瘤内微生物群具有特定特征。
- 瘤内微生物群作为 HCC 预后的潜在生物标志物：肿瘤组织和相邻非肿瘤组织的瘤内微生物群在数量和组成上存在显著差异，越来越多的微生物可被检测识别，其可作为预后生物标志物，如 HCC 组织中阿克曼菌水平与预后相关，还建立了瘤内微生物群相关评分（MRS）模型预测患者总生存期（OS）。
应用瘤内微生物群优化 HCC 的治疗
- 粪便微生物群移植（FMT）：肠 - 肝轴联系紧密，FMT 可调节肠道菌群，控制肝脏炎症和 HCC 发展。它能增强 CD8+ T 细胞反应，抑制 Treg 和 Th17 细胞功能，调节放疗相关的抗肿瘤免疫反应，但存在长期效果未知、潜在感染和递送方法等问题。
- 抗生素：抗生素可改变人体微生物群组成和多样性，对 HCC 的影响存在争议。一些研究表明，抗生素可抑制某些类型的肝癌发展，改善免疫治疗效果，但也有研究发现使用抗生素可能与 HCC 患者化疗预后不良相关，使用时需进行患者筛选。
- 益生菌：益生菌是活的微生物，适量摄入有益健康。在肝癌治疗中，益生菌可增强其他抗癌药物疗效，调节 T 细胞分化抑制肝癌发展，还能改善癌症免疫治疗预后，但存在难以维持足够活菌数量到达靶位点发挥作用的问题，可通过包封技术解决。
结论与展望
瘤内微生物群是 HCC 的重要组成部分，参与 HCC 的发展和转移。目前研究存在一些局限性，如混杂因素影响、体外研究结果与体内可能不同、对其他瘤内微生物关注不足等。未来研究应考虑这些因素，规范瘤内微生物群的评估和表征，开展体内研究，关注瘤内真菌、病毒、支原体和寄生虫等。通过深入研究瘤内微生物群与 HCC 的关系，有望为 HCC 的治疗提供新的策略和方向。
