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这篇综述聚焦烟雾病（MMD）。环指蛋白 213 基因（RNF213）作为 MMD 主要易感基因，在其发病、进展及预后中意义重大。文章从遗传易感性、免疫炎症反应、血脑屏障（BBB）破坏和血管生成等方面，系统阐述 RNF213 作用，为 MMD 研究和治疗提供新视角。
烟雾病与 RNF213 基因概述
烟雾病（MMD）是一种慢性进展性脑血管疾病，其特征为双侧颈内动脉末端及其主要分支逐渐闭塞，同时在颅底形成异常血管网络。这一疾病在儿童和青少年中是导致中风的重要原因，严重威胁着人类健康，给医疗系统带来沉重负担。目前，颅外 - 颅内搭桥手术是主要治疗手段，但由于其发病机制尚未完全明确，临床上仍缺乏有效阻止疾病进展或逆转病程的策略。
近年来，RNF213 基因作为 MMD 的重要易感基因受到广泛关注。它位于人类 17 号染色体 q25.3 区域，编码的蛋白质包含多个关键结构域，如 N 端结构基序、六个 ATP 酶活性 AAA（与多种细胞活动相关的 ATP 酶）单元以及具有环指和锌指特征的 E3 泛素连接酶结构域。这些结构域赋予 RNF213 多种生物学功能，其 ATP 酶核心可通过 ATP 结合和水解调节自身寡聚化状态，与脂质滴运输密切相关；E3 连接酶模块则参与泛素化过程，与 E2 酶协同作用。研究发现，MMD 相关突变主要集中在 RNF213 的 E3 模块附近，提示其发病机制可能与泛素化活动异常有关。
RNF213 与遗传易感性
自 20 世纪后期起，研究逐渐揭示了 MMD 与遗传因素的紧密联系。多个遗传位点被证实与 MMD 相关，其中 17q25 区域的罕见等位基因在亚洲人群中更为普遍。在不同人群中，RNF213 基因存在多种变异，如中国人群中的 p.A4399T、p.A5021V 和 rs9916351，以及儿科 MMD 患者中的 p.K4115del、S4118F 等，这些变异均与 MMD 发病风险相关。此外，RNF213 p.R4810K 变异在家族性 MMD 患者中更为常见，且与缺血性 MMD 相关；而非 R4810K 变异（如 A4399T）则与出血性 MMD 相关。除 RNF213 基因外，人类白细胞抗原（HLA）、TIMP2 启动子等基因也与 MMD 遗传易感性相关。同时，RNF213 变异还与颅内动脉粥样硬化、系统性血管疾病等相关，且多基因相互作用在 MMD 发病中也起到重要作用。
RNF213 与免疫炎症反应
临床研究发现，烟雾综合征（MMS）的进展常与感染或自身免疫疾病相关，免疫炎症反应被认为是 MMS 发病机制的核心要素。多种病原体感染，如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、结核分枝杆菌等，可能在诱发细菌性脑膜炎的同时引发 MMS。此外，病毒感染与 MMD 的关联也日益受到关注，如水痘 - 带状疱疹病毒、巨细胞病毒和爱泼斯坦 - 巴尔病毒感染等。尽管 RNF213 是 MMD 的主要易感基因，但其在遗传易感个体中的外显率相对较低，提示免疫相关反应可能是 MMD 发病的 “二次打击” 因素。
研究表明，MMD 患者的颞浅动脉内膜增厚，巨噬细胞和 T 细胞积聚，循环中 Treg 细胞和 Th17 细胞比例及相关细胞因子水平升高，且 Treg 细胞抑制功能存在缺陷。RNF213 在免疫细胞中高表达，通过泛素化脂多糖（LPS）抵抗细菌感染，还可调节 Treg 细胞分化。然而，由于缺乏动物模型等原因，部分机制在 MMD 中的有效性尚未得到充分验证。此外，RNF213 基因的表达受 LPS、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等刺激上调，其 R4810K 多态性可能影响细胞对环境刺激的反应，降低血管生成能力。
RNF213 与血脑屏障（BBB）
血脑屏障（BBB）是神经血管单元（NVU）的关键组成部分，由脑毛细血管壁和神经胶质细胞共同构成，能有效阻止有害物质从血液进入脑组织，维持中枢神经系统内环境稳定。其结构基础包括连续的毛细血管内皮细胞、完整的基底膜、周细胞和星形胶质细胞终足形成的胶质膜，其中连续的毛细血管内皮细胞是 BBB 的主要结构，具有极低的细胞旁和跨细胞通透性。
在 MMD 患者中，BBB 损伤较为常见。研究发现，MMD 患者的 BBB 存在渗漏现象，且受损区域的脑血流指数（BFI）显著降低，而颅外 - 颅内搭桥手术可改善这些区域的皮质灌注，进一步证实了 BBB 损伤在 MMD 中的重要作用。RNF213 基因在维持脑血管内皮完整性方面发挥关键作用，敲除 RNF213 基因的脑内皮细胞会出现形态改变，关键内皮连接蛋白表达下调和定位异常，导致 BBB 通透性增加。此外，RNF213 缺陷的脑血管内皮细胞分泌大量促炎细胞因子，如 IL - 6，IL - 6 不仅影响 BBB 功能，还可直接破坏其完整性。同时，MMD 患者血清和颞浅动脉组织中的缓激肽（BK）水平升高，BK 可破坏 BBB 完整性，因此调节血清和脑中 BK 水平可能是改善 MMD 患者 BBB 通透性的潜在策略。
RNF213 与血管生成
异常血管增殖是 MMD 的突出特征，包括动脉和小动脉增生以及烟雾状血管形成。RNF213 基因与 MMD 的血管病理密切相关，但其在血管生成中的作用较为复杂。在小鼠模型研究中，不同实验结果表明 RNF213 基因敲除或突变对血管生成的影响各异，可能抑制正常血管形成，同时促进病理性血管新生，这可能与 RNF213 基因突变类型有关。
在对平滑肌细胞（SMCs）的研究中，目前结果存在争议。部分研究表明，RNF213 突变对 SMCs 的增殖、迁移和收缩能力无明显影响，提示 MMD 的病理特征可能主要由脑血管内皮细胞驱动；而另一些研究则发现，血管平滑肌细胞和内皮细胞均参与了 MMD 新内膜的形成，且 circZXDC - miR - 125a - 3p - ABCC6 轴在 MMD 进展中起重要作用。此外，携带 RNF213 p.R4810K 杂合子及其他罕见变异的患者，其烟雾状血管造影表型和脑室周围吻合评分存在差异，且该变异与 MMD 的疾病进展、术后侧支血管形成及脑血管事件发生相关。
展望与结论
目前，虽然对 MMD 的研究取得了一定进展，但仍存在诸多未解之谜。BBB 损伤可能是 MMD 发病的起始因素之一，其机制可能涉及慢性缺血损伤和免疫炎症反应等，但具体过程尚未完全阐明。RNF213 基因在 MMD 发病中起关键作用，通过调节炎症反应、血管生成和 BBB 完整性影响疾病进程，但其具体调控机制仍需深入研究。
现有研究存在一定局限性，如 RNF213 基因编辑动物模型无法完全模拟 MMD 的影像学表现，且 MMD 发病机制不能仅由单一基因解释，其他相关基因的作用尚未得到充分探讨。因此，未来研究应聚焦于深入探究 MMD 发病机制，综合考虑 RNF213 基因与其他相关基因的相互作用，同时努力开发更精确、全面的 MMD 疾病模型，以更好地模拟其真实病理环境，为 MMD 的治疗提供更有效的策略和方法。
