DNA甲基转移酶3B（DNMT3B）作为多发性骨髓瘤复发的新型表观遗传调控因子及MYC稳定性的关键调节靶点

本期推荐：多发性骨髓瘤（MM）患者因表观遗传失调导致耐药复发，比利时团队发现DNMT3B通过稳定MYC蛋白驱动疾病进展。研究采用RNA-seq、shRNA敲降和选择性抑制剂Nanaomycin A证实DNMT3B抑制可阻断细胞周期、削弱克隆形成能力，并增强硼替佐米（Bz）、美法仑（Mel）及抗CD38单抗（Dara/Isa）疗效，为高危MM患者提供精准治疗新策略。

　　

多发性骨髓瘤（MM）作为第二常见的血液系统恶性肿瘤，尽管蛋白酶体抑制剂（PIs）、免疫调节药物（IMiDs）和单克隆抗体（moAbs）的联合治疗显著延长了患者生存期，但几乎所有的患者最终都会面临复发和耐药（DR）的困境。这种治疗困境的背后，是肿瘤细胞复杂的表观遗传重塑机制。近年来研究发现，MM不仅是一种基因疾病，更是一种表观遗传疾病，表现为全基因组DNA低甲基化、特定基因位点的异常高甲基化，以及表观遗传修饰酶（如DNMTs、EZH2等）的突变或失调。其中，DNA甲基转移酶3B（DNMT3B）作为关键的de novo甲基化酶，在多种实体瘤和血液肿瘤中高表达并与不良预后相关，但其在MM中的具体作用机制尚不明确。

比利时布鲁塞尔自由大学的研究团队通过分析MMRF CoMMpass研究中匹配的新诊断与复发患者RNA-seq数据，首次发现DNMT3B在复发MM中显著上调，且高表达与TP53突变、del17p等高危特征显著相关。研究人员采用多组学方法系统揭示了DNMT3B通过表观遗传调控网络维持MYC蛋白稳定性、驱动细胞周期进程的关键机制，相关成果发表在《Journal of Experimental》杂志。

研究团队首先利用6个独立临床队列（GSE2658、GSE9782等）进行生物信息学分析，发现DNMT3B高表达患者总生存期显著缩短（p<0.0001）。随后通过构建多发性骨髓瘤细胞系（HMCLs）的可诱导shRNA敲降模型（AMO-1/XG-2），结合Nanaomycin A（NA）选择性抑制实验，证实DNMT3B缺失导致细胞周期阻滞（G1期增加2.1倍）、凋亡率升高3.5倍（p<0.001），且克隆形成能力下降80%。RNA-seq分析发现436个差异表达基因（FDR≤0.05），其中MYC靶通路（p=3.2×10^-6）和β-catenin信号显著受抑。机制研究发现DNMT3B通过维持MYC第62位丝氨酸磷酸化（pS62MYC）延缓其蛋白酶体降解（半衰期从58分钟缩短至38分钟），而MYC过表达细胞对NA敏感性提高2.3倍（p<0.01）。临床转化方面，NA使原代MM细胞（n=9）存活率降低60%，并与硼替佐米（Bz）产生协同效应（Bliss评分>15），在5T33MM小鼠模型中联合治疗使肿瘤负荷下降75%（p<0.01）。值得注意的是，长期NA处理还使CD38表达上调3.8倍，显著增强达雷妥尤单抗（Dara）的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。

该研究首次阐明DNMT3B-MYC轴在MM耐药中的核心作用：DNMT3B通过非经典表观遗传机制（非依赖DNA甲基化）稳定MYC蛋白，维持肿瘤干细胞特性。这一发现突破了传统DNMT抑制剂（DNMTi）仅通过去甲基化起效的认知，为开发选择性DNMT3B抑制剂提供了理论依据。更重要的是，研究证实NA可逆转对PIs、烷化剂和单抗的耐药性，这种"表观遗传增敏"策略为克服MM治疗瓶颈提供了新思路。未来需要进一步解析DNMT3B不同结构域的功能特异性，以及其与AURKA等激酶的相互作用网络，以优化靶向治疗方案。