综述：莱博雷生（Lemborexant）与安慰剂治疗成人失眠症的疗效和安全性：一项对 1976 例患者的系统评价和荟萃分析

这篇综述聚焦莱博雷生（Lemborexant）治疗成人失眠症的疗效与安全性。通过对 4 项随机对照试验（RCTs）分析，发现其能显著改善睡眠潜伏期（SOL）、睡眠后觉醒时间（WASO）和睡眠效率，但有嗜睡等不良反应，为失眠治疗提供了重要参考。

　　### 失眠现状与治疗困境
失眠是一种常见的睡眠障碍，依据《精神疾病诊断与统计手册（第五版）》（DSM-5），它表现为对睡眠数量或质量的不满、入睡或维持睡眠困难以及早醒后无法再入睡。约 30% 的普通人群报告有至少一种失眠症状，其中 6 - 10% 符合 DSM-5 的诊断标准 ，在女性和老年人中更为常见。

失眠不仅会导致疲劳、认知能力下降和情绪紊乱，还与生活质量显著下降相关，其对生活质量的影响可与充血性心力衰竭、严重抑郁症等慢性疾病相媲美。目前，认知行为疗法（CBT-I）、苯二氮?类药物和苯二氮?受体激动剂是治疗失眠的主要方法。然而，约 40% 的患者使用这些疗法无法获得长期缓解。CBT-I 虽在急性治疗时效果与药物相当，且长期治疗更有效，但难以广泛应用；苯二氮?类药物长期使用会产生耐受性和依赖性，还会带来诸多健康风险；抗组胺药和三环类抗抑郁药则有停药后反跳性失眠、肝功能障碍和心律失常等副作用，且未被批准长期使用。

莱博雷生的作用机制

2019 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准莱博雷生用于失眠治疗。莱博雷生是一种口服双食欲素受体拮抗剂，可竞争性地阻断食欲素受体 1（OX1R）和食欲素受体 2（OX2R）。食欲素是由下丘脑产生的一种神经肽，它在调节睡眠 - 觉醒周期中起着关键作用，能增强觉醒和警觉性，同时还参与调节食欲。当莱博雷生阻断 OX1R 和 OX2R 后，减少了觉醒信号，从而抑制食欲素的作用，促进睡眠。与其他食欲素受体拮抗剂相比，莱博雷生对 OX1R 和 OX2R 具有较高的选择性，且结合和解离速度快，这使其在促进睡眠的同时，降低了次日嗜睡的可能性。

研究方法

本次系统评价和荟萃分析严格遵循《系统评价和荟萃分析报告的首选项目》（PRISMA）标准以及《Cochrane 系统评价干预措施手册》的要求进行。研究方案在开展前制定，并在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）注册（注册号：CRD42024591019）。

纳入标准为：成年失眠患者（符合 DSM-5 诊断标准）；干预措施为口服莱博雷生；对照组为安慰剂；研究结局包括疗效指标（睡眠潜伏期（SOL）、睡眠效率（SE）、睡眠后觉醒时间（WASO））和安全性指标（嗜睡、治疗中出现的不良事件（TEAEs）、与治疗相关的 TEAEs、导致药物停用的 TEAEs、头痛、严重 TEAEs）；研究设计为随机对照试验。排除不符合纳入标准的研究，如观察性研究、病例报告、病例系列和非随机对照试验，以及缺乏足够结局数据或无法获取数据的研究。

检索策略综合运用了相关关键词和医学主题词（MeSH），在 PubMed、Scopus、Web of Science 和 Cochrane 图书馆等多个数据库中进行全面检索，检索时间截至 2024 年 9 月 1 日，检索文献语言限定为英文。同时，还通过 ClinicalTrials.gov 和世界卫生组织国际临床试验注册平台（ICTRP）等渠道检索灰色文献，并手动检索纳入文献和先前综述的参考文献列表，以确保全面收集相关研究。

研究选择和数据提取过程中，先将检索结果导入 EndNote 20 软件去除重复文献，再由两名评审人员使用 Rayyan 工具对文献标题和摘要进行筛选，如有分歧则由第三名评审人员介入。最终，两名评估人员手动收集数据并记录在标准化的 Google 表格中，收集的数据包括研究的基本特征、参与者人口统计学信息等。

采用 Cochrane 随机试验偏倚风险工具（ROB 2）评估纳入临床研究的偏倚风险，该工具从随机化过程、干预偏离、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择等多个领域进行评估。两名不同的评审人员分别对每个领域进行审查，以全面了解可能影响研究准确性和一致性的潜在偏倚。对于交叉试验，则使用 ROB2 for cross over trials 工具进行评估。

荟萃分析使用 Review Manager 5.4 软件进行，对于连续型结局指标采用均数差（MD）及 95% 置信区间（CI）作为效应量；对于二分类结局指标，通过合并事件数和总患者数计算风险比（RR）及 95% CI。设定统计学显著性水平为 P <0.05，若标准差（SD）缺失，则通过其他统计量如标准误（SE）或 CI 进行计算。采用随机效应逆方差模型进行分析，以获得更保守的合并效应估计和更具普遍性的结果。通过卡方检验评估异质性，显著性水平设定为 P ≤ 0.1，同时参考 I2 值（I2> 40% 表示存在显著异质性）。若存在显著异质性，则进行敏感性分析，如逐一剔除研究进行 “留一法” 分析，并基于不同剂量进行亚组分析。由于纳入研究数量小于 10，无法使用漏斗图评估发表偏倚。

研究结果

1. 研究选择：经过全面检索，共获得 633 条记录，去除 238 条重复记录后，对 395 条记录进行标题和摘要筛选，其中 39 条进入全文评估，最终 4 项研究符合纳入标准，被纳入系统评价和荟萃分析。
2. 研究特征：纳入的 4 项研究均为前瞻性随机临床试验（RCTs），共涉及 2150 例成年失眠患者，研究在 2017 - 2021 年期间发表，在北美、亚洲和大洋洲的多个医疗中心开展。除一项为 1 期随机交叉试验外，其余均为 2 期或 3 期随机、双盲、平行组试验。干预措施为在夜间习惯性就寝前 30 分钟口服 5mg 或 10mg 莱博雷生，治疗周期为 15 天至 6 个月不等，对照组均接受口服安慰剂。
3. 偏倚风险评估：使用 ROB 2 工具评估发现，两项研究在所有领域的偏倚风险较低，K?rpp? 2020 研究在第五个领域存在高偏倚风险；使用 ROB2 for cross over trials 工具评估交叉试验 Mayleben 2021，发现其在所有领域的偏倚风险均较低。
4. 疗效结局
   • 睡眠潜伏期（SOL）：所有纳入研究均评估了 SOL 从基线的变化。亚组分析显示，与安慰剂相比，5mg 和 10mg 莱博雷生均能显著缩短 SOL（MD=-9.23 min，P = 0.02；MD=-12.56 min，P = 0.004），且 10mg 剂量的效果更显著，但两组间差异无统计学意义（P = 0.57） 。森林图显示 5mg 和 10mg 剂量均存在高异质性（I2 = 93%），剔除 Mayleben 2021 研究后，异质性显著降低（I2 从 93% 降至 0%），但总体效应估计仍支持莱博雷生。
   • 睡眠效率（SE）：三项研究评估了 SE 从基线的变化。结果表明，5mg 和 10mg 莱博雷生组的 SE 均显著高于安慰剂组（MD=6.08%，P < 0.0001；MD=7.46%，P < 0.0001），两组间差异无统计学意义（P = 0.47） 。5mg 和 10mg 剂量均存在一定异质性，剔除 K?rpp? 2020 研究后，异质性降低。
   • 睡眠后觉醒时间（WASO）：三项研究评估了 WASO 从基线的变化。分析显示，5mg 和 10mg 莱博雷生均能显著缩短 WASO（MD=-19.9 min，P < 0.0001；MD=-22.24 min，P < 0.0001），两组间差异无统计学意义（P = 0.73） 。10mg 剂量存在一定异质性，剔除 K?rpp? 2020 研究后，异质性消除。
   
   
5. 安全性结局：在安全性方面，莱博雷生组和安慰剂组在治疗中出现的不良事件（TEAEs）、严重 TEAEs、导致研究药物永久停用的 TEAEs 和头痛方面，差异均无统计学意义；但莱博雷生组的治疗相关 TEAEs（RR=1.94，P < 0.0001）和嗜睡（RR=4.95，P < 0.0001）发生率显著高于安慰剂组 。除 TEAEs 存在异质性（I2 = 68%）外，其他安全性指标均具有同质性，剔除 K?rpp? 2020 研究后，TEAEs 的异质性得到解决。
6. 敏感性和亚组分析：对所有疗效结局进行敏感性分析，结果显示除 SOL 在部分情况下结果不显著外，其他结局在剔除任何一项研究后结果均稳健。亚组分析表明，5mg 和 10mg 剂量在所有结局上均无统计学差异。
7. Meta 回归分析：Meta 回归分析结果显示，莱博雷生的疗效并不依赖于患者的年龄和各结局的基线值。

讨论

1. 主要发现：本系统评价和荟萃分析表明，莱博雷生在治疗失眠方面具有显著疗效。它能有效缩短睡眠潜伏期（SOL），减少睡眠后觉醒时间（WASO），提高睡眠效率（SE），且 5mg 和 10mg 剂量在改善睡眠方面效果相似。然而，莱博雷生也存在一些安全性问题，主要表现为嗜睡等不良反应，且 10mg 剂量可能比 5mg 剂量的镇静风险更高。
2. 临床意义：莱博雷生为失眠治疗提供了一种有效的药物选择，尤其在改善睡眠启动和维持方面具有重要价值。它能减少患者入睡所需时间和夜间觉醒时间，提高睡眠连续性和效率，从而提升睡眠质量。但在临床应用时，医生需谨慎考虑患者的个体情况，特别是对镇静风险较高的患者，应警惕不良反应的发生。
3. 与先前研究的比较：先前的系统评价和荟萃分析由于纳入研究数量有限、缺乏足够的结局评估等原因，未能对莱博雷生的疗效和安全性提供确凿证据。本研究纳入了 4 项临床试验，更全面地评估了莱博雷生对失眠的治疗效果和安全性，为临床决策提供了更可靠的依据。
4. 成本考虑：药物成本也是临床治疗需要考虑的因素。莱博雷生的成本相对较高，与其他治疗失眠的药物相比，如佐匹克隆，医生在处方时需要权衡其疗效、安全性和成本，选择最适合患者的治疗方案。
5. 研究优势：本研究具有多方面优势。纳入了 4 项临床研究，相比之前的分析更具代表性；研究结局全面覆盖了失眠的各个方面，包括睡眠启动、维持和整体质量；对莱博雷生的安全性进行了更深入的评估，弥补了以往研究的不足，有助于更全面地了解莱博雷生的疗效和安全性。
6. 研究局限与建议：本研究也存在一定局限性。样本量仅基于 4 项随机对照试验，未来需要更多高质量、大样本的 RCTs 进一步验证结果；部分数据存在估计误差，且一些结局存在异质性，可能与给药时间、随访 duration、样本量、人群特征和主观评估等因素有关；缺乏长期研究，无法确定莱博雷生治疗的长期安全性，如成瘾性和反跳性失眠的风险；未对莱博雷生与其他现有治疗药物进行头对头比较。因此，建议开展更多长期研究和与其他药物的对比研究，以进一步明确莱博雷生在失眠治疗中的地位。

结论

本系统评价和荟萃分析证实，莱博雷生可被视为治疗和管理失眠的一种安全有效的选择，尤其是在改善睡眠潜伏期（SOL）、睡眠后觉醒时间（WASO）和睡眠效率方面。5mg 和 10mg 剂量均能显著缩短入睡时间，改善睡眠质量，但医生在使用时应密切关注嗜睡等不良反应。尽管如此，莱博雷生为失眠患者提供了新的治疗希望，有助于改善他们的睡眠状况和生活质量。