产前丙戊酸暴露通过上调ADAM10表达诱导大鼠子代自闭症样行为及学习记忆功能障碍的机制研究

本研究针对自闭症谱系障碍(ASD)伴智力残疾这一临床难题，发现产前丙戊酸(VPA)暴露通过上调ADAM10表达，导致sAPPα异常分泌和兴奋/抑制(E/I)平衡失调。重庆医科大学团队采用VPA诱导的ASD大鼠模型，证实ADAM10抑制剂TAT-Pro-ADAM10709-729可改善突触结构异常、纠正E/I失衡，显著缓解核心症状。该研究为ASD的靶向治疗提供了新策略，发表于《Neurochemical Research》。

　　在神经发育障碍领域，自闭症谱系障碍(ASD)犹如一个复杂的拼图，其发病率已攀升至1/36，成为全球增长最快的儿童疾病。尤其令人担忧的是，约23%的ASD患儿会发展为伴有智力残疾的亚型，被《柳叶刀》委员会列为重点研究方向。然而当前面临三大困境：缺乏可靠生物标志物、药物治疗效果有限、发病机制高度异质性。其中，环境因素与表观遗传的交互作用备受关注——孕妇使用抗癫痫药物丙戊酸(VPA)会使后代ASD风险增加10倍，这为研究环境诱发的ASD提供了理想切入点。

重庆医科大学儿童医院团队将目光聚焦于一个关键分子：ADAM10（一种介导突触蛋白切割的金属蛋白酶）。这个蛋白如同大脑发育的"分子剪刀"，既能通过非淀粉样途径切割APP产生神经营养因子sAPPα，又参与调控谷氨酸能/GABA能神经递质平衡。但令人困惑的是，既往研究显示ADAM10异常既可能造成阿尔茨海默病的突触损伤，又与脆性X综合征等神经发育障碍相关。这种"双刃剑"特性使其在ASD中的作用成为未解之谜。

为破解这一科学难题，研究人员构建了经典的VPA诱导ASD大鼠模型，通过腹腔注射特异性抑制剂TAT-Pro-ADAM10^709-729进行干预。研究采用多维度技术路线：行为学测试（包括三室社交、水迷宫等）评估核心症状；透射电镜和高尔基染色解析突触超微结构；Western blot和免疫荧光检测ADAM10/sAPPα/NMDAR等蛋白表达；HPLC-MS定量神经递质浓度。所有实验均以生理盐水组作为对照，严格遵循动物伦理规范。

研究首先揭示关键病理特征：VPA暴露组前额叶皮层(PFC)出现ADAM10/sAPPα表达上调，伴随突触结构异常——突触间隙变窄（电镜显示减少28%）、突触后致密区(PSD)增厚（增加35%）、树突棘密度升高（高尔基染色证实提升42%）。这些结构改变与功能异常相互印证：谷氨酸脱羧酶1(GAD1)和NMDA受体亚基NR2a/NR2b表达失衡，高效液相检测发现谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)和γ-氨基丁酸(GABA)浓度均异常升高，导致兴奋/抑制(E/I)比值较对照组增加1.8倍。

最具突破性的发现来自干预实验：在突触发育关键期（出生后20天）给予ADAM10抑制剂，犹如按下"重置键"般显著改善多种异常。治疗组sAPPα水平降低67%，突触超微结构趋于正常（PSD厚度恢复82%），E/I比值回调至生理范围。行为学改变更为直观：治疗组在开放场中央区域停留时间延长3倍，自我理毛时间减少58%；水迷宫测试中逃避潜伏期缩短42%，穿越平台次数增加2.3倍，表明学习记忆功能明显改善。

这些结果勾勒出清晰的病理机制链条：产前VPA暴露→ADAM10过表达→sAPPα分泌增加→突触发育异常+E/I失衡→ASD样行为与认知障碍。该研究首次证实ADAM10在环境因素诱导的ASD中起枢纽作用，其创新价值体现在三方面：理论上，阐明了ADAM10通过双重途径（结构可塑性与神经递质平衡）影响ASD的新机制；方法学上，开创性地在发育关键窗进行精准干预；临床上，为伴智力残疾的ASD亚型提供了潜在治疗靶点——TAT-Pro-ADAM10^709-729可使异常突触"改邪归正"。

当然，该研究也留下待解问题：ADAM10调控下游信号的具体分子通路尚未阐明；其他脑区（如海马、杏仁核）是否参与该机制仍需探索；长期用药安全性有待评估。正如作者讨论指出，未来需开发能穿透血脑屏障的小分子抑制剂，并探索个体化给药方案。这项发表于《Neurochemical Research》的研究，为破解ASD异质性难题提供了重要拼图，尤其为环境因素导致的ASD亚型带来了新的治疗曙光。