综述：子宫内膜异位症与偏头痛的关联：观察性研究的系统评价和荟萃分析

这篇综述通过系统评价和荟萃分析，研究子宫内膜异位症（endometriosis）与偏头痛（migraine）的关联。纳入 13 项研究、331,655 人分析发现，子宫内膜异位症患者偏头痛风险更高，但研究存在偏倚和异质性，结论应谨慎解读，为后续研究提供方向。

　　

研究背景

子宫内膜异位症是一种复杂的疾病，主要影响育龄女性，以往仅将其视为盆腔妇科疾病，无法全面体现其复杂特性和多样临床表现，近年来其共病问题受到越来越多关注。偏头痛同样好发于育龄女性，疼痛是子宫内膜异位症和偏头痛的核心特征，严重影响患者生活质量。已有研究表明二者存在关联，如个体患子宫内膜异位症时更易患偏头痛，反之亦然，且二者在遗传、共病方面也存在相似性。然而，子宫内膜异位症与偏头痛特定亚型（如有无先兆）的流行病学关联，以及临床协变量（如激素因素）的影响尚未完全明确。本研究旨在量化子宫内膜异位症患者患偏头痛的风险，探究二者与偏头痛亚型的关系，并评估高质量研究中的关联情况。

研究方法

1. 检索策略：检索多个数据库，包括 Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、Ovid MEDLINE、Embase 等，同时检索临床试验注册平台和灰色文献。检索词包含 “endometriosis”“headache”“migraine” 及其相关子主题词，通过 “and” 连接，并对相关文章参考文献进行回溯检索，无语言和发表时间限制。
2. 研究选择：基于 PICOS 框架制定纳入和排除标准。纳入人群为经手术、影像、临床评估等确诊的子宫内膜异位症患者；干预 / 暴露为经临床评估等确诊的偏头痛；对照组为无子宫内膜异位症且无慢性盆腔疼痛者；结局为子宫内膜异位症患者与对照组偏头痛的合并风险；研究类型为同行评审的队列、病例对照或横断面研究。排除病例报告、无对照的研究、动物研究等，若同一来源人群有多项研究，仅纳入最新发表的。
3. 数据提取：由两位作者提取数据，包括研究基本信息、样本特征、诊断方法、结局数据、混杂因素调整等，若数据缺失或不明确，联系原作者获取。
4. 风险偏倚评估和证据确定性评价：采用 ROBINS-E 工具评估纳入研究的方法学质量，从混杂、暴露测量等 7 个领域进行评价，根据各领域评级综合判断研究整体风险偏倚。使用 GRADE 方法评价证据确定性，考虑风险偏倚、不一致性、间接性等因素进行升降级调整。
5. 荟萃分析方法：从纳入研究中提取二分类结局原始数据，计算 Log Odds ratios（ORs）和 95% Confidence Intervals（95% CI）并汇总，采用随机效应模型估计合并效应量，用森林图展示。通过I2指数评估研究间异质性，I2≤50%为低异质性，51?75%为中度异质性，>75%为高异质性。用 Egger 法检测发表偏倚，使用 Review Manager（RevMan）软件进行荟萃分析。同时进行敏感性分析和亚组分析，评估结果的稳健性，探索异质性来源。

研究结果

1. 研究筛选流程：初筛获得 1,536 条记录，去除 220 条重复记录后，对 1,316 条记录进行标题和摘要筛选，排除 1,283 条不符合标准的记录，33 项研究进入全文筛选，最终 14 项研究纳入定性综合分析，13 项研究纳入荟萃分析，共涉及 331,655 人（32,489 例子宫内膜异位症患者和 299,166 例对照）。
2. 纳入研究的基本特征：纳入研究设计多样，多数为横断面研究，研究地点以美国居多。子宫内膜异位症诊断方法包括腹腔镜确诊、自我报告、ICD 编码等；偏头痛诊断方法有神经科医生访谈、ICD 编码、问卷调查等，不同研究差异较大。
3. 风险偏倚评估结果：多数纳入研究存在严重风险偏倚，50% 的研究处于极高风险偏倚，主要原因是混杂因素未充分调整。
4. 荟萃分析结果：子宫内膜异位症患者偏头痛风险高于对照组（OR 2.25，95% CI=1.85 - 2.72；n=13项研究；I2=81%），敏感性分析结果显示，排除高风险偏倚研究、仅纳入调整混杂因素研究、仅纳入调整激素治疗研究后，该关联依然存在。亚组分析表明，腹腔镜诊断的子宫内膜异位症与偏头痛的关联更强，神经科医生诊断的偏头痛与子宫内膜异位症的关联也更强。
5. 偏头痛亚型分析结果：子宫内膜异位症患者无先兆偏头痛风险高于对照组（OR 2.64，95% CI 1.89 - 3.69；n=3项研究；I2=0%）；但与有先兆偏头痛的关联存在不确定性（OR 3.47，95% CI=0.53 - 22.89；n=3项研究；I2=73%）。
6. 子宫内膜异位症严重程度和病变部位与偏头痛的关联：仅一项研究报告了子宫内膜异位症严重程度与偏头痛的关系，发现中重度（rASRM 分期 III - IV 期）子宫内膜异位症患者偏头痛风险显著增加；另一项研究报告了病变部位与偏头痛的关系，卵巢子宫内膜异位囊肿和深部浸润性病变患者偏头痛风险增加，而浅表性腹膜子宫内膜异位症患者偏头痛风险未增加。

讨论

1. 主要发现：本研究证实了子宫内膜异位症与偏头痛之间存在关联，但证据确定性较低。敏感性分析进一步支持了这一关联，且亚组分析表明诊断方法会影响关联强度。在偏头痛亚型方面，与无先兆偏头痛关联更明确，与有先兆偏头痛关联不确定。在子宫内膜异位症严重程度和病变部位方面，中重度疾病和特定病变部位与偏头痛关联更显著。
2. 潜在生物学机制：二者关联的潜在生物学机制包括激素环境、炎症和遗传易感性。月经周期中的激素变化，如雌激素撤退可能触发偏头痛，而雌激素在子宫内膜异位症中促进异位内膜生长，其信号改变可能影响偏头痛机制。子宫内膜异位症患者腹腔内炎症反应增强，炎症因子可激活神经通路，与偏头痛的神经炎症机制相似，都可能导致中枢敏化和痛觉过敏。此外，基因组关联研究发现二者存在遗传重叠，提示可能存在共同的遗传控制机制。
3. 研究的优势和局限性：本研究采用严格的纳入排除标准和严谨的方法学，纳入更多研究和人群，进行了多种亚组和敏感性分析。然而，研究存在诸多局限性，如多数研究风险偏倚高，主要源于混杂因素未充分调整；研究间异质性高；部分敏感性分析存在发表偏倚；诊断方法多样，部分依赖自我报告可能引入错误分类偏倚；仅少数研究考虑了激素治疗和手术治疗等重要潜在混杂因素；根据子宫内膜异位症严重程度分层分析不可行，研究设计、诊断方法等差异可能导致临床异质性。
4. 对未来研究的启示：未来研究应开展大规模、高质量的前瞻性研究，采用标准化诊断标准并充分调整混杂因素。进一步探究子宫内膜异位症和偏头痛严重程度、亚型对二者关联的影响，同时重视阴性研究结果，以更全面地了解二者关系。

研究结论

本系统评价和荟萃分析表明子宫内膜异位症与偏头痛存在关联，但由于研究存在风险偏倚、异质性、混杂因素和发表偏倚，结果应谨慎解释。认识到二者的重叠关系对临床实践在筛查、诊断、治疗选择和患者教育方面具有重要意义，未来需更多高质量研究深入探索二者关系。