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在纵向队列研究中，缺失数据是常见问题。为比较重复测量方差分析（RMA）、t 检验（TT）与线性混合效应（LME）、协方差模式（CP）、广义估计方程（GEE）模型的表现，研究人员开展模拟研究。结果显示 LME 和 CP 模型在处理缺失数据时表现最佳，该研究为数据分析方法选择提供重要参考。
在医学研究的广阔领域中，常常需要收集某一结果的重复测量数据，以此来探究该结果随时间的变化情况，这在许多疾病的研究进程中至关重要。就好比在跟踪患者治疗后的康复效果，或是观察某种药物长期使用后的疗效变化时，都离不开对这些纵向数据的精准分析。然而，一个棘手的问题却如影随形 —— 数据缺失。想象一下，你精心记录的患者健康数据，因为各种原因，部分数据丢失了，这该多么令人头疼。数据缺失通常被分为完全随机缺失（MCAR）、随机缺失（MAR）和非随机缺失（MNAR）这三大类。在纵向研究里，MCAR 的假设往往不太现实，这就给数据分析带来了更大的挑战。
重复测量方差分析（RMA）在一些医学领域中，曾经是分析重复测量数据的常用方法。但它存在不少问题，它会舍弃那些含有缺失值的数据，这不仅可能导致估计均值和均值差异出现偏差，因为完整数据的受访者很难代表原始样本，而且从科学伦理的角度来看，丢弃这些数据也是不可取的。此外，RMA 还假定结果测量的方差随时间保持相等，且所有时间点的结果之间具有相同的相关性，而这在实际的纵向数据中，几乎是不可能实现的。t 检验（TT）在重复测量数据分析中也比较常用，不过，无论是配对 TT 还是独立样本 TT，在处理 MAR 数据时，同样会产生有偏差的结果，并且检测效能也不如那些能利用所有数据的模型。
面对这些困境，为了让临床研究人员能直观地了解 RMA 和 TT 的偏差，来自荷兰乌得勒支大学医学中心（University Medical Center Utrecht）的研究人员 Rebecca K. Stellato 等人，开展了一项别出心裁的模拟研究1。他们以儿童抗反流手术（ARS）后的健康相关生活质量（HRQoL）为研究对象，模拟了不同类型（MCAR 和 MAR）和不同程度（4 - 40%）的单调缺失数据（以失访的形式呈现），对五种数据分析方法进行了全面比较。这五种方法分别是线性混合效应（LME）模型、协方差模式（CP）模型、广义估计方程（GEE）模型、RMA 以及在所有时间点进行的独立 TT（用于组间比较）或在 12 个月和 0 个月之间的差异进行配对 TT（用于组内比较）23。
研究人员基于多项儿科 ARS 研究结果，利用 R 语言中的 MASS 包模拟了 25 名神经正常（NN）儿童和 25 名神经受损（NI）儿童在 0、3、6 和 12 个月时的 HRQoL 数据。在模拟过程中，还考虑了不同的失访情况。对于 NN 组，失访被假定为完全随机，失访率在 4 - 10% 之间；而 NI 组的失访率则更高（10 - 40%），并且失访与基线 HRQoL 相关，即 HRQoL 得分较低的儿童更有可能失访45。
在研究方法上，研究人员主要采用了以下关键技术：
- 数据模拟技术：通过设定不同的参数，如均值、标准差、自相关性等，利用 R 语言的 MASS 包模拟出符合实际情况的 HRQoL 数据，同时生成不同类型和程度的缺失数据。
- 统计分析模型：运用五种不同的数据分析模型，即 LME、CP、GEE、RMA 和 TT，对模拟数据进行分析，并使用 emmeans 包估计各模型的边际均值、标准误差和自由度等67。
- 性能评估指标：通过比较估计边际均值与真实总体均值来评估偏差，同时考察了经验标准误差、相对效率增益、95% 置信区间的覆盖率、置信区间宽度以及检验效能等指标8。
下面来看看具体的研究结果：
- 偏差：在 MCAR 组中，所有方法的偏差都非常小，几乎接近 0。但在 MAR 组中，独立 TT 和 RMA 分析随着失访率的增加，偏差逐渐增大，而 LME、CP 和 GEE 模型的偏差始终保持在接近 0 的水平9。
- 精度：RMA 的经验标准误差在 MCAR 组中略高于其他方法，在 MAR 组中这种差异更为明显。TT 和 RMA 在所有对比中的经验标准误差都较大，尤其是在 MAR 组中。相比之下，GEE 和 CPM 在相对精度上比 LME 有 2 - 3% 的提升1011。
- 覆盖率：CPM 和 LME 的 95% 置信区间覆盖率在所有对比和场景中都非常接近 95%。GEE 的覆盖率始终略低，但也从未低于 92.3%。而配对 TT 和 RMA 在 MAR 组中，随着失访率的增加，覆盖率逐渐变差12。
- 置信区间宽度：CPM 的 95% 置信区间在所有场景和对比中平均最窄，结果也最为稳定。RMA 在 MAR 组内对比中的置信区间比 LME、CPM 和 GEE 更宽，配对 TT 的置信区间宽度更大且变化更明显13。
- 效能：组内对比的效能在两组中都较低，且 MAR 组高于 MCAR 组。在 MAR 组中，配对 TT 和 RMA 的效能明显低于其他三种方法，且随着失访率增加而显著下降。GEE 在所有场景中的效能最高，其次是 CPM 和 LME。组间对比的效能在所有方法中都非常接近 1，但 RMA 和独立 TT 在较高失访水平下略有下降14。
- 收敛问题：LME 分析在部分模拟中产生了收敛警告，但仍能估计模型和结果。CPM 在两次模拟中遇到了边际均值估计的错误，需要使用误差自由度代替近似 Satterthwaite 自由度1516。
综合研究结果和讨论部分，该研究具有重要意义。正如预期的那样，LME 和 CP 模型在处理较高水平的 MAR 数据时，在偏差和覆盖率方面表现最佳，CP 模型在本研究中甚至略优于 LME，这可能与时间的非线性趋势有关。在低水平的 MCAR 数据情况下，所有方法的结果都相当。然而，配对 TT 和 RMA 在处理 MAR 数据时会产生有偏差的结果，覆盖率和精度都较差。GEE 虽然能产生无偏差的结果，但 95% 置信区间略窄，导致覆盖率略低和效能略有夸大。这项研究为医学研究人员在处理纵向队列研究中的缺失数据时，提供了明确的数据分析方法选择依据，有助于提高研究结果的准确性和可靠性，推动医学研究的发展。
