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为解决子宫内膜癌（EC）紫杉醇耐药问题，研究人员开展了 IGF2BP3/SPOP/c-Myc 环路在 EC 紫杉醇耐药中作用的研究。结果发现该环路导致紫杉醇耐药，c-Myc 抑制剂联合紫杉醇可提高疗效，为耐药 EC 患者治疗提供新思路。
在女性生殖系统的众多疾病中，子宫内膜癌（Endometrial cancer，EC）犹如一颗 “定时炸弹”，严重威胁着女性的健康。它是子宫内膜的上皮恶性肿瘤，在发达国家，每年约有 32 万女性被诊断出患有这种疾病，是仅次于宫颈癌的第二大常见妇科恶性肿瘤。目前，EC 的治疗手段多样，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和内分泌治疗等。其中，紫杉醇联合治疗是 EC 的主要化疗方案，但令人头疼的是，部分患者在治疗过程中会逐渐对紫杉醇产生耐药性，这就像给治疗之路设置了一道难以跨越的屏障，极大地限制了紫杉醇在临床上的广泛应用，使得治疗效果大打折扣，患者的预后也受到严重影响。
在这样的背景下，宁波大学的研究人员勇挑重担，开展了一项旨在揭示子宫内膜癌细胞对紫杉醇耐药潜在机制的研究，并期望能为耐药 EC 患者找到新的治疗策略。他们的研究成果发表在《Communications Biology》上，为该领域带来了新的曙光。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。他们从细胞实验入手，培养了 Ishikawa 细胞、HEC-1-A 细胞等多种细胞系，通过构建 siRNA、shRNA 和质粒进行基因转染，改变细胞内相关基因的表达。利用免疫共沉淀（co-IP）技术探究蛋白之间的相互作用，通过蛋白质免疫印迹法（Western blot，WB）检测蛋白表达水平，采用实时荧光定量聚合酶链反应（qRT-PCR）分析基因的转录水平。此外，还建立了裸鼠异种移植瘤模型，在动物水平研究相关机制。同时，借助生物信息学分析，挖掘公共数据库中的数据，为研究提供了多维度的证据支持。
下面让我们详细看看研究人员的重要发现。
- IGF2BP3 过表达导致 EC 对紫杉醇耐药：研究人员对正常 Ishikawa 细胞和紫杉醇耐药的 Ishikawa 细胞进行 RNA 测序（RNA-seq）分析，筛选出在耐药细胞中高表达的基因，其中胰岛素样生长因子 2 mRNA 结合蛋白 3（Insulin-like growth factor 2 mRNA-binding protein 3，IGF2BP3）表现突出。进一步研究发现，过表达 IGF2BP3 会使 EC 细胞对紫杉醇的半数抑制浓度（IC50）升高，而敲除 IGF2BP3 则降低 IC50。在裸鼠异种移植瘤模型中，敲除 IGF2BP3 能抑制肿瘤生长，增强紫杉醇的抑制效果，这表明 IGF2BP3 过表达诱导了 EC 细胞对紫杉醇的耐药性。
- IGF2BP3 促进 c-Myc 靶基因转录：为了探究 IGF2BP3 诱导紫杉醇耐药的机制，研究人员对敲低 IGF2BP3 的 Ishikawa 细胞进行 RNA-seq 分析，发现 c-Myc 靶基因的转录受到显著抑制，但 c-Myc mRNA 表达未改变。通过实验证明 IGF2BP3 不直接结合 c-Myc mRNA，而是在翻译后水平影响 c-Myc。抑制蛋白酶体后，c-Myc 表达不再随 IGF2BP3 水平升高而增加，且 IGF2BP3 过表达会延长 c-Myc 蛋白的半衰期，同时在患者样本中 IGF2BP3 与 c-Myc 呈正相关，说明 IGF2BP3 通过抑制蛋白酶体促进 c-Myc 靶基因转录。
- IGF2BP3 与 SPOP 相互作用抑制 c-Myc 泛素化和降解：研究人员通过富集 IGF2BP3 并进行质谱分析，发现斑点型 POZ 蛋白（Speckle-type POZ protein，SPOP）可能是其潜在相互作用蛋白。经证实，IGF2BP3 能与 SPOP 相互作用且共定位，确定了 IGF2BP3 上与 SPOP 结合的关键位点 SBC3。IGF2BP3 不仅抑制 SPOP 介导的 c-Myc 降解，还抑制其泛素化，随着 IGF2BP3 表达增加，SPOP 与 c-Myc 的结合减少，从而导致 c-Myc 积累。
- IGF2BP3/SPOP/c-Myc 形成正反馈环路：研究发现 SPOP 可介导 IGF2BP3 的降解，但不影响其半衰期。c-Myc 作为转录因子可促进 IGF2BP3 转录，SPOP 则通过降解 c-Myc 下调 IGF2BP3 mRNA 表达。这表明 IGF2BP3 抑制 SPOP 介导的 c-Myc 泛素化和降解，c-Myc 又促进 IGF2BP3 转录，形成了 IGF2BP3/SPOP/c-Myc 正反馈环路。
- IGF2BP3/SPOP/c-Myc 环路促进 EC 增殖、转移和侵袭：通过在 EC 细胞中敲低或过表达相关基因，研究人员发现 IGF2BP3 介导的 EC 细胞增殖、转移和侵袭依赖于 SPOP，且 c-Myc 在其中也起着关键作用。如敲低 IGF2BP3 抑制细胞增殖等，敲低 SPOP 可部分逆转这一抑制作用；过表达 IGF2BP3 增强细胞恶性行为，敲低 c-Myc 或使用 c-Myc 抑制剂 10058-F4 可逆转这些作用，说明该环路促进了 EC 的发展。
- 紫杉醇联合 10058-F4 提高 EC 治疗效果：研究人员通过构建模拟紫杉醇耐药的 EC 细胞模型，发现敲低或抑制 c-Myc 能增强细胞对紫杉醇的敏感性。紫杉醇联合 10058-F4 治疗可显著减小肿瘤体积和重量，且确定了 CCNA2 和 CCT2 可能是 IGF2BP3/SPOP/c-Myc 环路介导紫杉醇耐药的下游指标，这为提高紫杉醇在耐药 EC 患者中的疗效提供了新方向。
综合研究结果和讨论部分，该研究首次揭示了 IGF2BP3/SPOP/c-Myc 环路在子宫内膜癌紫杉醇耐药中的关键作用机制。这一发现意义重大，为理解子宫内膜癌的耐药机制提供了全新视角，也为开发针对紫杉醇耐药 EC 患者的更有效治疗策略奠定了坚实基础。虽然目前 c-Myc 抑制剂 10058-F4 还处于临床前研究阶段，但它为未来的临床治疗指明了方向。未来研究可以进一步探索 IGF2BP3 在其他癌症中的作用，以及该环路与其他紫杉醇类似物的关系，推动癌症治疗领域的不断发展，为更多癌症患者带来希望。
