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在神经退行性疾病中，TDP - 43 聚集与疾病发病机制相关。研究人员开展 “诱导与 PML 接近对 TDP - 43 聚集影响” 的研究，发现 SUMO2 修饰可限制 TDP - 43 聚集，PML 能引发 SUMOylation - ubiquitylation 级联反应。这为对抗 TDP - 43 聚集提供了潜在治疗方向。
在神秘的人体微观世界里，神经退行性疾病如同隐藏在暗处的 “杀手”，严重威胁着人们的健康。其中，肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）和阿尔茨海默病（AD）等病症背后，都有一个 “捣蛋分子”——TDP - 43（TAR DNA 结合蛋白 43）。TDP - 43 本是一个参与 RNA 运输、多聚腺苷酸化和剪接等重要工作的 RNA 结合蛋白，正常情况下，它主要在细胞核里忙碌地工作，与前体 mRNA 结合，还和一些无膜的亚核小体有联系。但当细胞受到压力时，它就像脱缰的野马，一部分从细胞核跑到细胞质，还可能形成有害的聚集体。这些聚集体出现在患者大脑退化区域，被认为和细胞毒性有关，可目前人们对控制 TDP - 43 聚集的机制却知之甚少，这就像在黑暗中摸索，找不到前进的方向。
为了揭开这个谜团，来自德国歌德大学法兰克福医学院生物化学研究所 II 等研究机构的研究人员踏上了探索之旅。他们深入研究后发现，SUMO - 泛素网络在保护细胞免受不溶性 TDP - 43 聚集体的侵害中起着关键作用，并且可以通过功能性改造 PML（早幼粒细胞白血病蛋白）来诱导 SUMOylation - ubiquitylation 级联反应，从而限制 TDP - 43 的聚集倾向。这一发现意义重大，为治疗神经退行性疾病带来了新的希望，就像在黑暗中点亮了一盏明灯。该研究成果发表在《Nature Chemical Biology》上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在细胞实验方面，他们培养了多种细胞系，如 HEK293T、HeLa 和 U2OS 细胞等 。通过转染质粒改变细胞的基因表达，利用免疫沉淀（IP）技术富集目的蛋白及其相互作用蛋白，结合质谱（MS）分析鉴定与 TDP - 43 相互作用的蛋白质。同时，运用免疫荧光染色和成像技术观察蛋白的定位和共定位情况，使用溶解度实验检测 TDP - 43 在不同条件下的溶解性 。
下面来看具体的研究结果：
- SUMO2 修饰保护 TDP - 43 免受应激诱导的聚集：研究人员通过将 SUMO2 融合到 TDP - 43 上进行实验。他们发现，与野生型 TDP - 43 相比，融合了 SUMO2 的 TDP - 43 在受到热应激或氧化应激时，聚集倾向明显降低。这表明 SUMO2，尤其是 SUMO2 链，能在应激条件下限制 TDP - 43 的聚集，而且这种促进溶解的作用可能与泛素化有关，并且涉及 p97 解聚酶（valosin - containing protein，VCP） 。
- SUMO2 修饰的 TDP - 43 与 PML 核体（NBs）相关：利用免疫沉淀结合质谱（IP - MS）等技术，研究人员发现 SUMO2 修饰的 TDP - 43 与 PML NBs 中的多种蛋白有更强的相互作用，且 SUMO2 - TDP - 43 变体在基础条件和亚砷酸钠处理后会定位于 PML NBs。此外，RNF4 和 Topors 这两种 SUMO 靶向的泛素连接酶（StUbLs）参与了 tetra - SUMO2 - TDP - 43 的泛素化过程 。
- 招募到 PML 增强 TDP - 43 的 SUMOylation：研究人员构建了一个诱导系统，让 TDP - 43 能被招募到 PML。结果发现，这种招募可以增强 TDP - 43 的 SUMOylation，而且 PML 诱导的 SUMOylation 需要其 NB 定位，并且 PIAS1 SUMO 连接酶参与其中。在 PML 敲除细胞中，热诱导的内源性 TDP - 43 的 SUMOylation 显著降低，说明 PML 调节的 TDP - 43 SUMOylation 在生理条件下也很重要 。
- 招募到 PML 增强 TDP - 43 的泛素化：研究表明，PML 与 TDP - 43 结合能增强 TDP - 43 在基础和应激诱导条件下的泛素化。抑制 SUMOylation 会限制 PML 诱导的 TDP - 43 泛素化，但不会完全消除。研究还发现，TDP - 43 招募到 PML 会促进其被 SUMO2 和泛素共修饰，并且 RNF4 和 Topors 对 SUMO 引发的 TDP - 43 泛素化有贡献 。
- 招募到 PML 限制 TDP - 43 的聚集：实验显示，招募 TDP - 43 到 PML 可以限制其在应激条件下的聚集，即使在蛋白酶体被抑制时仍有保护作用，但抑制 p97 会显著削弱这种保护作用。PML 对致病的 ALS 相关 TDP - 43 变体也有保护作用，能减少内源性 TDP - 43 - FKBP - HA 在不溶性部分的含量 。
综合上述研究，研究人员得出结论：SUMO - 泛素网络与 PML NBs 在空间上相关，能防止 TDP - 43 在蛋白毒性应激时聚集。PML 可被功能性改造，诱导 TDP - 43 发生 SUMOylation - ubiquitylation 级联反应，从而限制其聚集倾向。在讨论部分，研究人员进一步阐述，PML NBs 作为核蛋白质量控制中心，其功能与 SUMOylation 和 ubiquitylation 密切相关。虽然还不确定是 PML 本身还是 NB 相关的 SUMO 连接酶催化 TDP - 43 的 SUMOylation，但可以确定的是，招募 TDP - 43 到 PML 能使其进入一个有利于 SUMOylation - ubiquitylation 的环境，激活 p97 解聚酶途径或其他蛋白质质量控制系统。这一研究为治疗神经退行性疾病提供了新的潜在治疗策略，有望开发出针对 TDP - 43 聚集的新型药物，为众多患者带来康复的曙光。
