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为解决手性支架在不对称合成中发展受限的问题，研究人员开展了关于双吲哚手性结构用于不对称催化的研究。他们利用受限手性布朗斯特酸（Br?nsted acid）催化剂合成 SPINDOLEs，其在多种反应中表现优异。这为不对称催化提供新策略，具有重要意义。
在化学合成的广阔领域中，不对称合成犹如一座闪耀着创新光芒的灯塔，指引着科研人员不断探索。手性，这个在微观世界里决定分子 “个性” 的关键因素，在不对称合成中扮演着举足轻重的角色。手性支架就像是搭建不对称合成这座宏伟建筑的基石，其发展对整个领域的进步至关重要。然而，寻找更高效传递不对称性的优势手性结构，却如同在迷雾中探索宝藏，成为化学家们面临的巨大挑战。
以 1,1'- 联萘酚（BINOLs）和 1,1'- 螺双茚满 - 7,7'- 二醇（SPINOLs）为例，BINOLs 凭借其轴向手性、模块化设计以及从廉价 2 - 萘酚合成的便利性，在不对称催化领域备受青睐；SPINOLs 作为 BINOLs 的概念性合成进化产物，其螺环结构带来更高的刚性和稳定性，本应在催化舞台上大放异彩，却因高昂的成本和合成方法的局限，发展受到严重阻碍。传统的合成方法不仅步骤繁琐，需要使用大量危险酸，而且难以在螺季碳立体中心诱导不对称性，同时还需要多步合成、复杂催化剂和大量有害试剂，这使得合成成本居高不下，限制了其广泛应用。
在这样的背景下，为了突破困境，来自加拿大英属哥伦比亚大学（University of British Columbia）化学系以及德国马克斯 - 普朗克煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）的研究人员 Junshan Lai、Benjamin List 和 Jolene P. Reid 开展了一项极具创新性的研究。他们另辟蹊径，巧妙地利用受限手性 Br?nsted 酸催化剂，将廉价且广泛可得的吲哚和丙酮结合，成功合成出一类具有C 2
研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。他们通过量子力学（QM）计算，预测反应的热力学过程，提前了解反应的难点；利用手性超临界流体色谱（SFC）分析产物的对映体过量值（ee），精确评估反应的对映选择性；借助 X 射线晶体学分析确定化合物的绝对构型，为研究提供准确的结构信息；采用密度泛函理论（DFT）计算，深入探究反应机理和催化剂 - 底物相互作用，为反应过程提供理论支持 。
反应优化
Br?nsted 酸（BAs）作为一类友好且实用的催化剂，具有在氧气和水存在下稳定、可长期储存、环境友好以及适合大规模合成等优点。手性磷酸（CPAs）作为 BAs 的一种，在不对称转化中表现出色，尤其在涉及碱性亲电试剂和质子性亲核试剂的反应中效果显著，其能够与底物形成多个氢键，且框架可调节，能实现精确的对映选择性控制。研究人员最初以 CPA A7 催化吲哚和丙酮反应，在 80°C 甲苯溶液中得到目标螺环产物 4a，虽产率一般，但对映选择性达到 56% ee，这一结果为后续研究带来了希望。随后，研究人员对多种具有不同 3,3'- 取代基的 CPAs 进行评估，发现酸性较强（pKa 值较低）的 CPAs 能提高反应效率，但会生成不同程度的副产物环戊 [b] 吲哚 3a。N - 三氟甲磺酰基磷酸（NPAs）虽能几乎消除副产物，但对映选择性无明显改善。最终，研究人员发现亚氨基亚氨基二磷酸（iIDP）类催化剂 D4 表现最佳，在 60°C 甲苯溶液中，以 2.5 mol% 的 D4 催化，反应 5 天，可使 4a 的产率达到 94%，对映选择性达到 90%。进一步优化反应条件后，在四氢呋喃（THF）中，以 0.2 M 的浓度反应，4a 的产率可达 86%，对映选择性高达 96%。
底物范围
在确定了最佳反应条件后，研究人员对多种具有不同电子性质和环取代基的吲哚底物进行考察。结果显示，该反应对吲哚环 C5 和 C6 位的取代基兼容性良好，能以中等至良好的产率（63 - 94%）和高对映选择性（高达 99% ee）得到目标螺环产物（4a - 4y）。无论是富电子、缺电子还是空间位阻较大的取代基，如烷基、烷氧基、卤化物和酯基等，都能被很好地耐受。然而，带有缺电子或大体积取代基的吲哚底物在反应性和选择性方面面临挑战，例如带有 - Br、 - I 或大体积基团的底物，对映选择性为 73 - 85% ee；缺电子的吲哚（ - Cl、 - Br、 - I、 - COOMe）在标准条件下反应性降低，需要使用甲苯作溶剂并升高温度；带有? C F 3 ? C H 2 O H R > 99% ee
手性配体和催化剂开发
轴向螺环支架具有构象刚性、化学稳定性和模块化等优点，是构建手性催化剂和配体的重要骨架。基于此，研究人员开发的吲哚修饰螺环支架 4a，不仅合成方法简单，起始原料廉价，而且具有温和、简便的衍生化方法，可用于构建多种潜在有用的催化剂和配体框架。通过一系列反应，如与不同试剂反应，成功合成了手性脲（6a）、硫脲（6b，6c）、二氢恶唑（10a，10b）、双膦（7a，7b）、单膦（8）等化合物，且这些过程均未出现消旋现象。对钯（II）配合物结构性质的研究发现，与传统的 BINAP 和 SDP 配体相比，基于 SPINDOLE 的配体具有独特的结构特征，如更大的咬角（P - Pd - P）和更长的 P - P 距离 。在催化应用测试中，化合物 7a 作为配体在铑催化的 1,6 - 烯炔不对称硼氢化 / 环化反应中表现出色，目标产物产率达 95%，对映选择性为 90%；7b 在铑催化的不对称氢化反应中，产物对映选择性高达 99%；在钯催化的不对称烯丙基烷基化反应中，7b 也取得了 91% ee 的好成绩；此外，由 4a 还原得到的二级胺 11a 作为催化剂，在不对称迈克尔加成反应中，对映选择性达到 91%。这些结果充分表明了基于 SPINDOLE 的催化剂和配体在不对称转化中的巨大潜力。
机理研究
研究人员通过分离不同转化水平的中间体 2a 和 3a，对反应机理进行深入研究。实验发现，2a 和外消旋 3a 在标准条件下反应，得到相同的对映选择性和可比的产率；3f 和 2a 在标准条件下反应，生成 4a、4f 和 4cc 的混合物，这表明在环戊 [b] 吲哚形成之前的步骤是可逆的。1H NMR 光谱显示，反应初期 2a 快速形成并消耗，随后 3a 生成，目标螺环 4a 逐渐出现，说明中间体 2a、3a 和 4a 可能是依次形成并转化的。通过使用 1a 及其氘代类似物 2D - 1a 进行实验，测得一级动力学同位素效应（KIE）为 2.11，表明螺环化步骤可能是可逆的，且去质子化步骤很可能是对映选择性决定步骤。此外，用 SPINDOLE 代替 iIDP 进行实验，未观察到催化活性，且催化剂的对映纯度与产物之间存在线性关系，表明单个 iIDP 分子参与对映选择性决定步骤。基于密度泛函理论（DFT）计算，研究人员提出了反应机理：首先，催化剂 D4 使丙酮质子化，诱导吲哚（1a）缩合形成双（吲哚基）丙烷（2a）；在酸性条件下，吲哚氮促进
吲 哚 基 键断裂，生成烯烃取代的吲哚物种 Ia 和 Ib；Ia 和 Ib 反应生成碳正离子 II，II 环化形成吲哚基环戊 [b] 吲哚（3a）；3a 加热重排为烯烃物种 III，III 与 Ib 反应生成碳正离子 IV；IV 环化，经过 Pictet - Spengler 型迁移和去质子化，生成目标产物（4a）并再生 D4。
综上所述，该研究成功开发出 SPINDOLE 这一多功能手性框架，为不对称合成带来了新的机遇。该方法利用廉价易得的原料，高效、经济地制备出对映纯的基于吲哚的轴向螺环支架，具有良好的产率（高达 94%）和出色的对映选择性（高达 99% ee），展现出广泛的官能团兼容性。基于此，研究人员已开始构建相关的催化剂和配体库，SPINDOLE 有望成为与 BINOL 和 SPINOL 框架互补的重要平台。未来，随着研究的深入，SPINDOLE 在不对称催化领域的应用潜力将进一步挖掘，为有机合成化学的发展注入新的活力，推动相关领域取得更多突破。
