帕金森病中黑质高回声的空间变化与精准定位：TCS-MR 融合成像的新探索

帕金森病（PD）是常见神经退行性疾病，黑质高回声（SNH）是其重要神经影像标志物。本文运用 TCS-MR 融合成像技术，精准定位 SNH，发现其分布特点及与病情关联，为 PD 诊断和病情监测提供新方向，值得关注。

　　### 帕金森病中黑质高回声的研究背景
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二大常见的神经退行性疾病，在过去二十年里，其全球负担增加了一倍多。PD 的主要特征是黑质（substantia nigra，SN）致密部含多巴胺能神经黑色素的细胞逐渐退化，以及纹状体多巴胺能功能下降，同时 SN 中的铁积累增加。

经颅超声（transcranial sonography，TCS）检测到的黑质高回声（substantia nigra hyperechogenicity，SNH）是 PD 的一种神经影像生物标志物，具有较高的敏感性和特异性。然而，当前评估 SNH 的方法依赖于放射科医生的定性（将 SN 的回声分级为 I - V 级）或半定量评估（勾勒 SNH 的面积），这种主观方法会因医生个体经验差异导致结果不稳定。而且，TCS 受超声分辨率限制，无法准确描绘 SN 和红核的边界，也难以定位 SN 内部的亚解剖结构。相比之下，高分辨率的脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）能有效区分各种脑结构。有研究表明，SNH 可能与铁沉积有关，铁在 PD 中的积累是从腹侧到背侧梯度进展的，且 SNH 可能位于 SN 以外的区域，但 SNH 在 PD 中的空间分布尚未得到全面探索。

融合成像技术结合了多种成像技术的独特优势，能提升整体成像能力。TCS-MR 融合成像自 2005 年被提出后不断发展，已在神经外科手术、评估脑深部电极位置等方面得到应用，这使得研究人员推测该技术可用于准确确定 PD 患者的 SNH 位置，并研究其空间进展。

研究方法

1. 患者选择与研究设计：前瞻性招募 2023 年 11 月至 2024 年 5 月在运动障碍科接受治疗、符合国际帕金森和运动障碍协会标准、同时进行脑 MRI 和 TCS 检查的 PD 患者。排除其他原因导致的帕金森综合征、病史不足、TCS 结果不确定以及接受过特定治疗的患者。对照组为年龄和性别匹配的健康志愿者。该研究遵循赫尔辛基宣言，经医院伦理委员会批准，所有参与者均签署知情同意书。
2. 脑 MRI 检查：使用 3T MRI 机采集脑 MR 图像，包括 3D T1 加权成像（WI）、轴向 T2WI、轴向液体衰减反转恢复和轴向磁敏感加权成像（SWI）。扫描前在患者额头固定自动追踪器，扫描时确保 MRI 定位图像包含追踪器，扫描后标记追踪器位置并移除。SWI 参数设定为：重复时间 88ms，多个回波时间（10、20、30、40、50ms），体素大小 0.38×0.38×2mm3，视野 192×192，矩阵 384×384，119 层，层厚 2.5mm，翻转角 10°。
3. TCS 检查：所有参与者在脑 MRI 检查后一周内进行 TCS 检查，使用配备 I6SX1 相控阵探头（2.0 - 3.0MHz）的超声机，由经验丰富的超声科医生操作。根据既定标准对 SN 回声进行评级，≥III 级表示 SNH?。两名专家分别评估 SN 分级和高回声区域，测量同侧颞窗的高回声信号面积（aSNH），计算 aSNH 与中脑面积的比值（S/M），并通过 Kappa 一致性检验和组内相关系数（ICC）评估观察者间的一致性。
4. TCS-MR 融合成像：超声机配备 Virtual Navigator 程序，包括位置传感单元、磁场发射器（MFT）和附着在探头上的传感器。融合成像前，将自动追踪器重新固定在患者额头，确保与 MRI 扫描时位置和方向一致。患者头部位置先与追踪系统配准，使 MRI 和 TCS 图像精确叠加，通过手动微调，将第三脑室和额叶角、同侧大脑中后动脉、松果体、中脑和四叠体池、导水管等结构准确对齐，直至达到最佳叠加效果，由不知情的放射科医生操作并采集动态视频。
5. 感兴趣区域选择与灰度中值分析：利用 ImageJ 软件，根据 MRI 图像上的感兴趣区域（ROI），通过坐标位置关系在 TCS 图像上同步显示。选择三个对应 MRI 的 TCS 平面进行灰度中值分析：红核面积最大的平面（SN1）、SNH 面积最大的平面（SN2）、红核几乎不可见的平面（SN3）。分别分割不同平面上 SN、红核和高回声信号的 ROI，标记不同核内的高回声信号，记录像素和回声值，比较 SN1 的最大回声指数。间隔 2 周后对 20 名参与者的图像重复分割，进行 ICC 测试。
6. 临床数据收集：收集所有参与者的年龄、性别、病程、体重指数、饮酒和吸烟史等信息。PD 患者接受详细的神经系统检查，包括统一帕金森病评定量表第三部分（Unified PD Rating Scale Part III，UPDRS-III）和 Hoehn - Yahr（H - Y）分期，由经验丰富的神经科医生进行评估，患者在评估前至少 12 小时停用抗帕金森药物。
7. 统计分析：参考先前研究确定样本量，测量数据以均值 ± 标准差或中位数（四分位数间距）表示，离散变量以百分比表示。根据数据分布情况，分别使用非配对独立 t 检验、非参数 Mann - Whitney U 检验、Pearson 卡方检验或 Fisher 精确检验比较组间差异。通过绘制受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积（AUC）、敏感性和特异性评估诊断效能。使用 Spearman 相关分析探索变量间的关联，单因素和多因素逻辑回归分析评估临床变量与融合成像结果的关系，P＜0.05 为差异有统计学意义，所有统计分析使用 SPSS 25.0 软件完成。

研究结果

1. 融合成像可行性、人口统计学和临床特征：所有受试者的数据配准和匹配在 5 分钟内完成，图像融合成功率高，仅有 2 例因肢体或头部不自主运动导致融合失败。最终纳入 84 例 PD 患者（平均年龄 62.73±9.21 岁，男性占 61.9%）和 62 例对照组（平均年龄 59.61±10.04 岁，男性占 75.8%），融合成像平均扫描时间为 10.41±0.30 分钟。PD 患者平均病程 7.24±0.54 年，平均 H - Y 分期 2.62±0.08，早中期和中晚期患者分布均匀，平均 UPDRS - III 评分为 37.76±1.67。
2. TCS 结果：SN 分级和 aSNH 计算的 Kappa 值和 ICC 值分别为 0.89 和 0.86。PD 组中脑平均面积为 5.17±0.72cm2，SNH?占比 78.6%，左侧 SNH?占 69.0%，右侧 SNH?占 44.0%。左侧 aSNH、右侧 aSNH 和 aSNHmax 的中位数分别为 0.225（0 - 0.68）cm2、0（0 - 0.59）cm2 和 0.24（0 - 0.68）cm2，S/M 比值中位数为 6.32%（0 - 31.2）。PD 组和对照组在总体 SN 分期、左侧 SN 分期、左侧 aSNH、aSNHmax 和 S/M 比值上存在显著差异。
3. 融合成像结果和灰度中值分析：融合成像后，能在 TCS 图像中准确分割 SN 和红核的 ROI，ROI 分割的 ICC 评分为 0.84。PD 患者和健康对照组在双侧 SN1 和 SN3 的回声以及 SN1 的最大回声上存在显著差异，PD 组相关指标更高。ROC 曲线分析显示，左侧 SN1 的回声对 PD 的诊断效能最高，AUC 为 0.821，截断值为 15.42 时，敏感性为 95.9%，特异性为 70.2%。
4. SNH 的空间定位和变化：高回声区域不仅存在于 SN，还出现在 SN 背带（dorsal band of SN，DBSN）、红核和腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）。在 PD 组左侧中脑，高回声区域分布多样；右侧中脑也有类似但不同的分布情况。高回声信号产生方向可分为内侧 - 外侧和前后两种取向，左侧中脑高回声区域多位于吻侧水平，右侧中脑亦然。将 PD 患者按 SNH 发展取向分组后，左侧中脑两组在病程、H - Y 分期、aSNH 等方面存在显著差异，右侧中脑除 SN 高回声区域回声外，其他变量无显著差异。
5. 相关分析：Spearman 相关分析发现，左侧 SNH 面积与病程、SN1 回声等因素呈正相关，左侧 SNH 取向与病程、H - Y 分期等多个变量呈正相关，SNH 吻侧和尾侧水平与 UPDRS - III 评分呈负相关。
6. 逻辑回归分析：逻辑回归分析显示，在左侧中脑，病程是左侧 SNH 前后取向的显著风险因素，而右侧中脑未发现与 SNH 取向相关的临床风险因素。

讨论

本研究利用 TCS-MR 融合成像精确定位 PD 患者的高回声信号，通过数字图像分析量化 SN 回声。结果表明，该融合成像技术可实现 TCS 图像中脑核的准确定位，左侧 SN1 的回声指数在诊断 PD 方面优于 SNH 面积和 S/M 比值。研究还发现，高回声信号可出现在 SN 以外的核团，且 SNH 的进展随疾病发展呈现从前到后、从吻侧到尾侧的模式，前后取向和在不同核团的积累可能是 PD 疾病进展的有前景的神经影像标志物。

此前研究用 TCS 诊断 PD 的敏感性和特异性范围较宽，提高诊断和病情跟踪的生物标志物是研究热点。虽然 TCS-MR 融合成像在神经学领域有应用，但在 PD 诊断中的探索尚不充分。本研究改进了 ROI 定位方法，发现左侧 SN 回声的诊断价值更高。同时，研究中健康对照组 SNH 患病率高于以往，可能与年龄有关，SNH 区域高回声增加的病因尚不清楚，虽有研究表明与铁积累和基底节钙化有关，但 SWI 面积与 SNH 面积无明显关联，本研究也发现相关指标间的复杂关系。

随着 PD 进展，多巴胺能神经元变性遵循特定时空模式，本研究证实 SNH 并非都位于 SN，还发现其两种扩展取向，且左侧中脑 SNH 的空间进展与疾病严重程度相关，而右侧中脑这种模式不明显，可能与参与者右利手及左半球黑质纹状体功能优势有关。

研究存在一定局限性。患者为临床诊断而非病理确诊，存在误诊或漏诊可能；设备分辨率有限，无法重建 3D 体积结构，影响对部分中脑和 SN 亚结构的观察；手动 ROI 分割可能引入偏差，虽团队已实现自动分割，但单中心横断面设计和有限样本量限制了对 SNH 纵向演变的观察，未来需多中心研究和纵向研究加以验证。

综上所述，并非所有高回声信号都出现在黑质，TCS-MR 融合成像对 PD 患者脑深部核团和高回声区域的精准定位有重要价值，左侧 SN1 回声在 PD 诊断中具有较高效能，PD 患者左侧中脑 SNH 的进展呈现特定空间模式。