精神分裂症及临床高风险人群异常眼动与脑区同质性的基因表达特征研究

本研究针对精神分裂症(FSZ)及临床高风险(CHR)人群，通过眼动追踪任务和静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)技术，揭示了异常眼动模式与脑区同质性(ReHo)改变的关系，并结合艾伦人脑图谱(AHBA)解析了相关基因表达特征。研究发现FSZ和CHR存在显著的眼动功能障碍及前额叶、颞叶等脑区ReHo异常，机器学习模型区分准确率达94%。转录组-神经影像关联分析鉴定出1639个与ReHo相关的基因，富集于突触功能和钙信号通路。该研究为精神疾病早期生物标志物开发和干预提供了新思路。

　　

精神分裂症是一种复杂的神经发育障碍性疾病，其临床高风险(CHR)状态被认为是精神病前驱期的重要窗口。尽管已有研究表明CHR个体存在认知和行为异常，但关于其眼动功能障碍与脑功能改变的关联机制仍不清楚。更关键的是，这些神经异常的遗传基础尚未系统阐明。这限制了早期干预策略的精准开发。

为解决这一科学问题，中南大学第二湘雅医院联合多家机构的研究团队开展了一项创新性研究。他们首次将多模态眼动追踪、静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)和全脑基因表达图谱分析相结合，在27例首发精神分裂症(FSZ)患者、25例CHR个体和28例健康对照(HC)中，系统探索了异常眼动模式与脑区同质性(ReHo)的关系及其分子机制。该研究成果发表在《Schizophrenia》期刊，为理解精神疾病的神经生物学机制提供了重要证据。

研究采用三项核心技术方法：(1)通过EyeLink 1000眼动仪采集自由观看、平稳追踪(SPEM)和固视稳定性任务的多维眼动参数；(2)使用3.0T MRI获取静息态功能影像，采用DPABI软件预处理数据并计算ReHo指标；(3)整合艾伦人脑图谱(AHBA)的转录组数据，通过偏最小二乘(PLS)回归分析鉴定ReHo相关基因，并进行功能富集和蛋白互作网络分析。

主要研究结果

人口统计学和临床特征
CHR组年龄显著低于FSZ和HC组(p<0.05)，受教育年限较短(p<0.001)。FSZ在信息处理速度、言语学习和视觉学习等认知维度表现最差，CHR呈现中间状态。值得注意的是，CHR的注意力/警觉性评分反而高于其他两组(p<0.01)，提示其可能存在过度警觉状态。

眼动任务组间差异
FSZ在所有眼动任务中均表现出广泛异常：自由观看任务中 sacadic(扫视)幅度和速度降低；SPEM任务中 sacadic 峰值速度增加(尤其在0.4Hz追踪频率时)；干扰模式下固视稳定性显著恶化。CHR主要在自由观看和固视任务中表现异常，其眼动参数介于FSZ和HC之间。相关性分析发现，CHR个体的SPEM表现与症状严重度呈负相关，而FSZ的固视异常与阳性症状正相关。

脑区同质性(ReHo)改变
FSZ显示右额中回(MCC)和颞极(STP)ReHo增高，而CHR表现为左颞中回(MTG)和颞上回(STG)活动增强。特别值得注意的是，与CHR相比，FSZ在右眶额回(OFG)和左颞下回(ITG)出现ReHo降低。这些异常脑区与特定眼动参数存在显著相关性，如左STG ReHo与HS4X任务中的扫视次数正相关(r=0.49)。

机器学习分类
基于眼动特征的SVM模型区分FSZ与HC的准确率达94%，固视任务对鉴别CHR最有效(准确率86%)。结合ReHo特征(右MCC、OFG和左ITG)可使FSZ与CHR的分类准确率提升至92.3%，表明这些指标具有临床转化潜力。

基因表达特征
转录组-神经影像关联分析鉴定出1639个FSZ相关基因和1127个CHR相关基因，其中123个基因重叠。这些基因显著富集于突触膜组成(GO:0099055)和钙信号通路(KEGG:04020)。PPI网络分析发现CTNNB1、CAMK2A等枢纽基因。组织特异性表达分析显示，相关基因在大脑皮层特异性高表达，且在发育各阶段持续活跃。

结论与意义
该研究首次建立了精神分裂症谱系障碍"眼动-脑功能-基因"的多维度关联模型。研究发现：(1)FSZ和CHR存在特征性眼动异常模式，可作为疾病分期的客观指标；(2)颞叶和前额叶ReHo改变可能是精神病转化的神经标志，其左-右脑区的异常迁移规律暗示疾病进展机制；(3)鉴定出的风险基因主要参与突触可塑性和神经发育过程，为理解疾病病因提供了新视角。

这项研究的创新性在于将行为表型、脑功能影像和分子机制研究有机整合，为精神疾病的早期预测和精准干预奠定了理论基础。特别是发现的眼动-ReHo联合标志物，在临床实践中具有操作简便、成本较低的优势。未来研究可扩大样本并开展纵向追踪，进一步验证这些生物标志物对精神病转化的预测效能。