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双相情感障碍（BD）治疗中，锂的作用机制不明。研究人员开展 “锂对脂质膜影响” 的研究。结果发现锂可与磷脂头基结合，使膜变硬，改变膜蛋白活性。这为理解锂在 BD 治疗中的作用提供新视角，有助于揭示 BD 病理生理机制。
双相情感障碍（Bipolar Disorder，BD），这一精神疾病领域的难题，如同笼罩在患者和研究者心头的乌云。它以躁狂和抑郁发作交替出现为特征，严重影响患者的生活质量和身心健康。在治疗 BD 的众多药物中，锂凭借其显著的疗效脱颖而出，被广泛应用于临床。然而，就像隐藏在迷雾中的宝藏，锂治疗 BD 的分子机制却一直未被完全揭开，这让科研人员们如在黑暗中摸索，急切地渴望找到那一丝曙光。
BD 患者在躁狂阶段，往往处于极度兴奋的状态，情绪高涨、精力过剩，思维如脱缰的野马般飞速运转，行为也变得冲动而不计后果，这使得他们常常置身于危险之中；而到了抑郁阶段，患者则陷入深深的绝望，情绪低落、缺乏活力，仿佛被无尽的黑暗吞噬，甚至可能产生自杀的念头。锂的出现，为这些患者带来了希望，它能有效地预防和治疗 BD 的发作，稳定患者的情绪。但由于其作用机制不明，在临床应用中，医生们只能 “摸着石头过河”，难以实现精准治疗，这无疑限制了锂的治疗效果，也让患者承受着不必要的痛苦。
为了驱散这片笼罩在锂治疗机制上的迷雾，来自法国巴黎高等师范学院（Laboratoire de Physique de l’école Normale Supérieure）、巴黎北索邦大学附属医院（AP-HP, Department of Psychiatry, Avicenne Hospital）、法国国家健康与医学研究院（INSERM）、美国耶鲁大学纳米生物学研究所（Nanobiology Institute, Yale University）等机构的研究人员，踏上了探索锂治疗 BD 分子机制的征程。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》杂志上，为我们揭示了锂治疗 BD 的新奥秘。
研究人员采用了一系列先进的实验技术来深入探究锂对脂质膜的影响。其中，巨囊泡操纵技术（giant unilamellar vesicles，GUVs）是关键技术之一，通过该技术，研究人员能够精确测量脂质双分子层的拉伸模量，直观地观察锂对膜硬度的影响；脂质混合测定法（lipid mixing assay）则用于测量膜融合过程中的能量变化，为研究锂对膜拓扑变化的影响提供了有力的数据支持；微流控装置（microfluidic device）模拟生理脂质组成，研究 SNARE 介导的膜融合，有效排除了锂与蛋白质相互作用的干扰，让研究结果更加准确可靠。
研究结果显示：
- 锂增加膜拉伸模量：研究人员运用 GUVs - 操纵技术，测量不同锂浓度下膜的拉伸模量。他们发现，随着锂浓度的升高，膜拉伸模量显著增加。当锂浓度为 1.5mM（处于治疗浓度范围内）时，膜刚度比对照组（150mM KCl）提高了 23%，这一变化与胆固醇摩尔分数约 25% 时对膜的影响相当。这表明锂的存在使磷脂之间的分离变得更加困难，从能量角度来看，需要消耗更多的能量，而这正是由于锂介导的脂质桥接效应（lipid - lithium - lipid），即锂将脂质连接在一起，从而增加了膜的拉伸模量。
- 膜融合能量屏障随锂增加：锂对膜的硬化作用暗示着膜拓扑变化可能会受到影响。为验证这一假设，研究人员利用脂质混合测定法，测量了不同锂浓度下小单层囊泡（SUVs）自发融合的激活能。结果发现，加入锂后，膜融合的激活能显著增加。以 1.5mM 锂为例，融合激活能比无锂时提高了约 15%，反应速率降低了约 80 倍。当锂浓度达到 7.5mM 时，融合能量屏障达到平台期，融合速率下降了 22000 倍。这充分证明了锂会阻碍膜融合过程。
- SNAREs 蛋白无法补偿锂对融合的影响：在生理条件下，膜融合需要融合蛋白的参与，SNAREs 就是其中重要的一类。研究人员使用模拟生理脂质组成的微流控装置，研究锂对 SNARE 介导的膜融合的影响。实验中，通过特定的设计使 SNAREs 与锂在空间上分离，确保 SNAREs 的活性不受锂的干扰。结果显示，随着锂浓度的增加，SNARE 介导的膜融合频率急剧下降。在细胞外等效侧锂浓度为 1.5mM 时，瞬时融合孔开放频率降低了 55%；当锂浓度达到 150mM 时，频率降低了 85%。这表明锂导致的膜能量屏障增加足以干扰 SNAREs 的活性，尽管 SNAREs 的组装过程未受到损害。
在研究结论和讨论部分，研究人员发现锂直接与脂质结合会影响脂质双分子层的性质。在低浓度下，锂就能使脂质双分子层变硬，增加膜融合的能量屏障，从而影响膜的重组和变形过程。这一发现为理解锂的作用模式开辟了新的道路，揭示了锂在分子层面上对膜性质的改变，这种改变在从膜融合的纳米尺度到膜变形的微米尺度上都有体现，而且几乎是瞬间发生的。这意味着锂一旦进入介质，就能迅速发挥作用。
从细胞层面来看，虽然本研究排除了锂 - 蛋白质相互作用的干扰，但在生物体内，锂既能与脂质结合，也能与蛋白质结合，这使得其治疗机制变得更加复杂。不过，通过本研究的实验策略，能够将锂对蛋白质和脂质的影响分离开来，为进一步研究锂在各种细胞途径中的治疗作用奠定了基础。
在药物治疗方面，研究人员提出了一个重要假设：锂快速结合到膜双分子层可能是其治疗 BD 的主要机制。通过改变脂质双分子层的性质，进而影响膜蛋白的活性，锂在不改变脂质和膜蛋白含量的情况下，就能显著改变膜的过程，如膜融合。在此基础上，锂会诱导细胞状态发生更长期的改变，虽然这种改变并非直接作用于细胞内的各种途径，但却在锂与众多看似不相关的细胞途径之间搭建了一座桥梁。这些途径包括代谢调整、蛋白质表达谱的变化以及脂质膜组成的改变等。这些体内观察到的变化需要较长时间才能显现效果，且并非恒定不变，研究人员将其称为锂的次要作用机制。区分锂的主要和次要作用机制，对于深入理解锂的治疗效果至关重要。通过考虑这些作用的动力学方面，结合高通量分析方法，如转录组学、脂质组学和代谢组学等，在锂处理细胞的不同时间点进行分析，有助于更全面地描绘锂对细胞的治疗作用，建立锂治疗效果与细胞变化之间的因果联系。
综上所述，这项研究为理解 BD 的病理生理学和锂的作用模式提供了新的视角。锂与脂质膜的相互作用，就像一把万能钥匙，虽然看似简单，却能打开细胞反应网络的大门，通过改变细胞的代谢和基因表达，实现从病理状态到治疗状态的转变。然而，这只是探索锂治疗 BD 机制的一个重要开端，未来还需要进一步研究锂 - 脂质结合对各种膜过程的影响，以完善对锂治疗机制的理解，为 BD 的治疗提供更坚实的理论基础和更有效的治疗策略。
