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在结肠癌研究中，为明确 Wnt5a 在肿瘤中的作用机制，大阪大学等机构的研究人员开展了关于缺氧诱导分泌 Wnt5a 的成纤维细胞与结肠癌进展关系的研究。结果表明，Wnt5a 通过调节肿瘤微环境促进结肠癌进展。这为结肠癌治疗提供了新靶点和理论依据。
在人体的健康防线中，结肠癌是一个棘手的 “敌人”，它在全球范围内严重威胁着人们的生命健康。尽管科学家们一直在努力探索结肠癌的奥秘，对其分子发病机制有了一定了解，但肿瘤微环境中各种细胞间复杂的相互作用仍如同隐藏在迷雾之中。比如，成纤维细胞在结肠癌发展进程中的具体角色，以及 Wnt5a 这种在生理和病理过程中都有着复杂作用的蛋白，在结肠癌中究竟从何而来、如何影响肿瘤的侵袭性，这些问题都亟待解答。为了揭开这些谜团，大阪大学（The University of Osaka）等机构的研究人员踏上了探索之旅，他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们认识结肠癌带来了新的曙光。
研究人员主要运用了单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术，对来自人类标本和小鼠模型的细胞进行分析，同时结合生物信息学分析方法，如非负矩阵分解（NMF）等，对基因表达数据进行深入挖掘。此外，还使用了多种实验模型，包括小鼠结肠炎相关癌症模型（如 AOM/DSS 模型），以及细胞实验模型，如对多种细胞系进行培养和处理，以此来探究相关细胞和分子的作用机制。
研究结果如下：
- Wnt5a 促进结肠癌发展：通过对 TCGA 数据集和小鼠 AOM/DSS 模型的研究发现，Wnt5a 在肿瘤组织中高表达，且敲除 Wnt5a 会抑制小鼠结肠癌的形成，减少肿瘤数量、大小以及肿瘤细胞的增殖。在人类结肠癌样本中，Wnt5a 表达与增殖分数也呈正相关。这表明 Wnt5a 在结肠癌的发生发展中起着促进作用。
- Wnt5a 在成纤维细胞中表达：借助单细胞 RNA 测序分析，研究人员发现 Wnt5a 在小鼠和人类结肠癌的成纤维细胞中表达，特别是在靠近肿瘤腔面的成纤维细胞中。进一步研究发现，人类结肠成纤维细胞可分为 6 种不同亚型，其中 InfFib 中 Wnt5a 表达较高。同时，通过跨物种分析表明，人类和小鼠结肠成纤维细胞具有相似的亚型分类。
- Wnt5a 对 InfFib 的重要性：敲除 Wnt5a 会导致 InfFib 比例下降，说明 Wnt5a 是维持 InfFib 所必需的。研究还发现，InfFib 可由缺氧诱导产生，且缺氧与炎症信号共同调节 Wnt5a 和 InfFib 的表达。具体来说，缺氧通过激活 HIF2α 来诱导 Wnt5a 表达，炎症信号（如 TNF-α/NF-κB 通路）也与 InfFib 的诱导相关。
- Wnt5a 对肿瘤生长的影响机制：Wnt5a 可抑制血管生成，其通过作用于内皮细胞，诱导分泌可溶性 VEGF 受体 1（sFlt1），抑制血管形成，从而维持肿瘤局部的缺氧环境。同时，Wnt5a 分泌的成纤维细胞可通过分泌上皮调节蛋白（EREG）促进肿瘤细胞增殖。在临床数据分析中发现，Wnt5a 和 EREG 的表达与结肠癌的特定分子亚型（CMS4）相关，提示它们在肿瘤进展中的重要作用。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了 Wnt5a 在结肠癌进展中的重要作用机制。在炎症条件下，缺氧诱导分泌 Wnt5a 的 InfFib 增多，Wnt5a 抑制血管生成，导致进一步缺氧，促使更多分泌 Wnt5a 的 InfFib 产生，进而分泌 EREG 促进癌细胞增殖。该研究不仅加深了我们对结肠癌生物学的理解，还为开发针对 Wnt5a 介导通路和表达 Wnt5a 的成纤维细胞的靶向治疗策略提供了理论基础，为未来结肠癌的治疗开辟了新的方向，有望为结肠癌患者带来新的希望。
