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在细胞生物学研究中，推断基因网络（GN）极具挑战。研究人员开展了 scPRINT 相关研究，训练出可推断基因网络的基础模型。结果显示，scPRINT 在多项任务中表现出色。这一成果有助于深入理解细胞机制，为相关研究提供有力工具。
细胞，作为生命的基本单元，其内部的运作机制如同一个神秘的黑匣子。在这个微观世界里，无数的大分子相互作用，共同调控着细胞的各种生命活动。而基因网络，就像是细胞活动的 “指挥中心”，它决定了细胞的状态和功能。然而，要想精准地描绘出这个 “指挥中心” 的全貌，却困难重重。目前，现有的基因网络推断方法存在诸多问题，比如大多数方法无法处理大规模的单细胞 RNA 数据集，需要大量细胞样本，难以重建细胞状态特异性网络；还有些方法依赖于细胞分化的时间顺序，但这往往难以预测。因此，探索一种更有效的基因网络推断方法迫在眉睫。
在这样的背景下，来自法国巴斯德研究所（Institut Pasteur）、巴黎西岱大学（Université Paris Cité）等机构的研究人员展开了深入研究。他们成功开发出了 scPRINT（single-cell PRe-trained Inference of Networks with Transformers）这一新型单细胞 RNA 测序基础模型，并将相关研究成果发表在《Nature Communications》上。这一成果为基因网络推断领域带来了新的曙光。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先，他们从 cellxgene 数据库中选取了来自多个物种、疾病和种族的超过 5000 万个细胞，使用自定义的加权随机抽样方法对 scPRINT 模型进行训练。其次，设计了独特的预训练任务，包括去噪任务、瓶颈学习任务和标签预测任务，以促使模型学习有意义的基因连接，并赋予其零样本预测能力。此外，通过从注意力矩阵中提取元细胞基因网络，来展示模型对细胞生物学的建模能力。
下面让我们详细了解一下 scPRINT 的研究结果：
- scPRINT：用于基因网络推断的 scRNAseq 基础模型：scPRINT 是一种双向变压器模型，通过对 5000 多万个细胞的训练，能够生成细胞类型特异性的全基因组基因网络。其预训练任务包括去噪、瓶颈学习和标签预测，这些任务使模型不仅能学习基因连接，还具备零样本预测能力。同时，scPRINT 对基因表达的编码和解码采用了新的机制，增强了模型的性能。
- scPRINT 在基因网络中恢复生物学特征：研究人员通过与现有方法对比，评估 scPRINT 恢复的基因网络是否包含有意义的生物学知识。在模拟数据和真实表达数据的基准测试中，scPRINT 在恢复已知网络连接、富集转录因子（TF）和细胞类型标记基因等方面表现出色，证明其生成的基因网络具有生物学意义。
- scPRINT 在细胞类型特异性基准测试中优于现有方法：利用扰动测序（perturb-seq）和染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）作为基准，scPRINT 在预测基因网络时，比其他方法更能区分直接和间接的 TF - 基因连接，在不同数据集上均展现出优异的性能。
- scPRINT 在与 GN 推断正交的任务上具有竞争力：在去噪、细胞类型预测和批效应校正等任务中，scPRINT 表现出与现有方法相当的性能，甚至在某些方面更优。例如，在去噪稀有细胞状态时，scPRINT 优于其他方法；在细胞类型预测中，它能进行零样本预测，且在某些指标上与现有方法相当。
- scPRINT 突出了离子交换和纤维化在良性前列腺增生细胞外基质中的作用：应用 scPRINT 分析人类前列腺组织图谱，研究人员在 B 细胞中发现了具有肿瘤微环境早期标记的细胞群体，在成纤维细胞中揭示了与衰老、炎症相关的基因网络，表明 scPRINT 有助于在特定细胞和分子背景下识别新的途径和靶点。
在研究结论和讨论部分，scPRINT 的优势十分显著。它在大多数基准测试中优于其他基础模型，且无需微调就能在多个细胞生物学任务中取得与著名单细胞 RNA 测序工具相当的性能。这得益于其独特的归纳偏差和训练过程。此外，scPRINT 在分析前列腺组织图谱时，成功揭示了良性前列腺增生（BPH）相关的细胞变化和基因网络，为理解疾病机制提供了新的视角。然而，基因网络推断领域仍面临一些挑战，如缺乏完美的基准真值，现有方法多基于模拟数据进行基准测试。未来，需要创新的实验方法来生成更准确的基因网络。scPRINT 的出现，为基因网络推断和细胞生物学研究开辟了新的道路，有望推动该领域取得更多突破。
