乳酸球菌LZys1通过调控肠道菌群-FXR-FGF15轴影响肝脏功能的机制研究

本研究揭示了乳酸球菌Lactococcus petauri LZys1通过重塑肠道菌群结构，抑制回肠法尼醇X受体(FXR)-成纤维细胞生长因子15(FGF15)信号通路，进而干扰肝脏胆汁酸(BA)代谢和脂肪酸氧化的分子机制。实验证实该菌株会导致小鼠体重增加、肝脏质量上升、血清转氨酶(ALT/ALP)异常，并显著降低肠道菌群多样性（Chao/Shannon指数下降）和胆汁酸谱（TCA/TCDCA等降低）。研究首次系统阐述了该潜在益生菌株通过肠-肝轴影响宿主代谢的负面效应，为益生菌临床应用的安全性评估提供了重要依据。

　　乳酸球菌LZys1调节肝脏功能
口服Lactococcus petauri LZys1八周后，小鼠表现出显著的体重增加和肝脏质量上升，但体成分分析显示脂肪与瘦体重比例无差异。口服葡萄糖耐量试验(OGTT)提示糖代谢保持稳定，而血清生化指标显示丙氨酸氨基转移酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)显著升高，胆碱酯酶和白蛋白(ALB)水平下降，暗示肝脏功能受损。这些变化表明该菌株可能通过特定代谢途径选择性影响肝脏生理状态。

肠道菌群失调的特征
16S rRNA测序分析揭示了LZys1引起的肠道微生态紊乱：α多样性指数（Ace/Chao/Shannon）普遍降低，而Simpson指数反常升高。在门水平上，厚壁菌门(Firmicutes)丰度增加而拟杆菌门(Bacteroidetes)减少；属水平上Faecalibaculum和Weissella显著增殖，而Muribaculaceae和Akkermansia等有益菌群衰减。LEfSe分析进一步鉴定出23个显著减少的细菌类群，包括双歧杆菌(Bifidobacterium)和瘤胃球菌(Ruminococcus)等具有胆汁酸代谢功能的菌株。

胆汁酸代谢网络的扰动
超高效液相色谱-质谱(UPLC-MS/MS)检测显示，LZys1组回肠中总胆汁酸含量降低40%，其中牛磺酸结合型胆汁酸(TCA/TUDCA/TCDCA/TDCA)下降尤为显著。肝脏中非结合型与结合型胆汁酸比例改变，αMCA/TαMCA和βMCA/TβMCA比值下降，提示胆汁酸结合过程受阻。值得注意的是，回肠次级胆汁酸/初级胆汁酸比例保持稳定，表明菌群对胆汁酸的7α-脱羟基化功能未受显著影响。

肠-肝轴信号通路的调控机制
分子水平分析发现，LZys1显著抑制回肠FXR及其下游靶基因SHP的表达（分别降低60%和45%），导致胆汁酸转运蛋白ASBT(Slc10a2)和IBABP(Fabp6)转录水平下降。血清FGF15浓度降低38%，进而削弱肝脏FGFR4/β-klotho(KLB)信号系统。这种级联效应最终导致：1）胆汁酸合成限速酶CYP7A1表达上调；2）胆汁酸外排泵BSEP(Abcb11)和MRP3/4(Abcc3/4)表达抑制；3）脂肪酸β氧化关键因子PPARα和CPT-1α活性降低。

代谢紊乱与炎症损伤的关联
肝脏转录组分析显示，LZys1处理引发多重病理变化：脂质代谢相关基因PPARα/PGC-1α下调导致脂肪酸氧化障碍；促炎因子IL-6/IL-1β表达升高伴随纤维化标志物α-SMA(Acta2)和半乳糖凝集素-3(Lgals3)上调，提示潜在炎症损伤。Western blot证实肝脏FXR和FGFR4蛋白表达量分别减少52%和47%，从翻译水平验证了信号通路的抑制。

讨论与展望
该研究首次系统揭示L. petauri LZys1通过"肠道菌群-胆汁酸-FXR/FGF15轴"影响肝脏功能的完整机制：菌株定植导致特定菌群衰减→回肠胆汁酸重吸收减少→FXR/FGF15信号抑制→肝脏FGFR4/FXR下调→胆汁酸代谢紊乱和脂质氧化障碍。值得注意的是，虽然该菌株在体外显示益生特性，但其在体内引起的FXR信号抑制可能诱发类似非酒精性脂肪肝(NAFLD)的病理改变。研究强调了对新兴益生菌株进行系统性安全评估的必要性，特别是关注其对核受体信号通路的潜在干扰作用。未来研究可进一步探索：1）菌株特异性代谢产物与FXR的直接相互作用；2）通过菌群移植验证因果关联；3）开发靶向FXR的干预策略以消除不良反应。