Semaphorin 6A 相分离调控组蛋白乳酸化：缺血性眼病病理血管生成的新靶点与治疗策略

为解决缺血性视网膜疾病中抗血管生成药物（如抗 VEGF）的不足，研究人员开展了关于病理血管生成机制的研究。结果发现 Semaphorin 6A（SEMA6A）相分离诱导组蛋白乳酸化，调控相关反馈回路。该研究为缺血性眼病提供了新治疗策略。

　　缺血性视网膜疾病是全球范围内致盲的主要原因，其特征为病理性血管生成。内皮细胞（ECs）中因代谢变化引发的表观遗传改变足以导致过度血管生成。乳酸积累及其随后在内皮细胞中引发的组蛋白乳酸化会导致血管疾病。然而，建立和维持乳酸化修饰的调控机制仍不明确。在氧诱导视网膜病变的增殖期，研究发现新生血管内皮细胞中乳酸积累会诱导 H³K⁹和 H³K¹⁸的组蛋白乳酸化。联合 CUT&Tag 和单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析确定 Prmt₅是分离出的视网膜内皮细胞中 H³K⁹la 和 H³K¹⁸la 的作用靶点。血管再通早期特异性敲除内皮细胞中的 Prmt₅会抑制乳酸生成和组蛋白乳酸化的正反馈回路，进而抑制新生血管簇的形成。从机制上讲，跨膜 Semaphorin 6A（SEMA6A）的 C 端内在无序区域（IDR）形成液 - 液相分离凝聚物，招募 RHOA 和 P300，促进 P300 磷酸化和组蛋白乳酸化循环。敲除内皮细胞中的 Sema₆A 会减少 PRMT₅启动子处的 H³K⁹la 和 H³K¹⁸la，并降低其表达。敲除 Prmt₅会消除 SEMA6A-IDR 诱导的组蛋白乳酸化及其促血管生成作用。该研究揭示了在异常血管生成中，由相分离依赖的乳酸转移酶激活驱动的可持续组蛋白乳酸化机制。