ctDNA/MRD 检测联合影像学：复发 / 难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗决策的新突破

为解决弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者一线治疗后疾病状态判断难题，研究人员开展了 ctDNA/MRD 检测联合影像学用于指导 DLBCL 潜在巩固治疗的研究。结果显示该联合检测可更准确评估疾病，NCCN 已更新指南。这为治疗决策提供新依据，有望改善患者预后。

　　约 30% - 40% 的弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在接受一线利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）治疗后会复发或难治，预后差且治疗选择有限。治疗结束时进行循环肿瘤 DNA（ctDNA）/ 微小残留病（MRD）检测，相比单独 PET/CT 扫描，能更好地评估治疗反应，检测出影像学可能遗漏的残留病灶。一线治疗后将 MRD 检测与影像学检查相结合，有助于临床医生决定是否进行进一步治疗，还能减少侵入性活检的需求。近 20 年来，R-CHOP 一直是 DLBCL 的标准一线治疗方案，这种及类似方案能治愈约 60% 的患者，改善了许多患者的生存期。然而，10% - 15% 的患者在一线治疗后疾病难治，另有 20% - 30% 的患者会在 1 - 2 年内复发。一线治疗失败患者的预后通常较差。尽管 CAR-T 细胞和双特异性抗体等新疗法展现出前景，但淋巴瘤治疗领域仍面临一个难题：如何准确区分治疗结束时已治愈和仍有残留病灶的患者？PET/CT 扫描是诊断和治疗后检测淋巴瘤的标准方法。PET 扫描使用放射性氟标记的糖分子来识别体内代谢活跃的组织，尤其是消耗大量葡萄糖的组织。大多数淋巴瘤因高代谢活性会在 PET 扫描中显影，但感染、炎症和治疗后组织变化等其他情况也会导致代谢活性增加并在 PET 扫描中显示，因此 PET 扫描假阳性和假阴性很常见。PET 扫描假阴性和假阳性的问题会导致患者进行额外检测和活检，还会因等待疾病复发而延迟治疗。高灵敏度和特异性的检测残留癌症的改进方法为新治疗模式开辟了道路。ctDNA 就是这样一种有前景的工具，通过检测血浆中源自肿瘤细胞的 DNA 分子，只需简单抽血就能检测出残留癌症。多项研究表明，ctDNA 能在 PET/CT 成像显示有治疗反应的 DLBCL 患者中检测出 MRD。治疗结束时检测到 ctDNA/MRD，即便 PET 扫描显示完全缓解，也往往预示着不良预后。此外，在复发 / 难治情况下，ctDNA/MRD 评估能识别 CAR-T 细胞疗法的早期治疗反应或无反应情况，为研究双特异性抗体等干预措施以预防治疗失败提供了机会。与 PET/CT 相比，MRD 能更快评估治疗反应、预测复发风险，为 DLBCL 的管理带来了新的治疗可能。鉴于这些证据，美国国家综合癌症网络（NCCN）最近更新了指南，将 ctDNA/MRD 检测作为一线治疗结束时评估 PET 扫描阳性结果的活检替代方法。重要的是，NCCN 指南明确应使用分析灵敏度低于百万分之一的 ctDNA/MRD 检测方法。足够的灵敏度至关重要，因为治疗结束时 ctDNA 水平最低，此时能检测出疾病。该指南更新填补了重要的医疗空白，为之前不适合进行确诊活检的患者提供了非侵入性选择，同时有助于确定哪些患者可以进入观察阶段。虽然目前 NCCN 指南主要关注 PET 阳性的判定，但越来越多的证据支持 ctDNA/MRD 检测的额外预后价值，包括在 PET 阴性的病例中，MRD 阳性的患者相比 PET 和 MRD 均阴性的患者复发风险更高。对检测到 MRD 的患者进行早期干预，有可能比等临床复发后更早帮助残留淋巴瘤患者清除疾病。治疗检测到 MRD 的患者的益处仍有待临床试验验证，幸运的是，相关试验正在进行中。ALPHA - 3 研究（NCT06500273）正在探索单次巩固剂量的同种异体 CAR-T 细胞产品早期干预，能否通过在肿瘤负荷较低时治疗残留病灶来改善预后。如果成功，这项研究可能代表 DLBCL 治疗模式的转变，证明在一线治疗中对 MRD 阳性患者进行巩固治疗以提高治愈率的潜在价值。将 ctDNA/MRD 检测纳入临床实践，相比目前的 DLBCL 治疗方式是一项有前景的进展，它解决了影像学的局限性，能更准确实时地评估残留疾病。这不仅适用于 DLBCL，MRD 的潜在价值也适用于其他淋巴瘤，因为 PET 扫描在这些淋巴瘤检测中也存在类似的假阳性和假阴性问题。总之，当临床医生有更好的工具和技术时，就能在患者治疗的关键节点做出更优的治疗决策，最终提高治愈的可能性。