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本文是一项队列研究，分析护士健康研究 II 数据，探究 COVID-19 大流行及相关事件对中年女性认知功能影响。结果显示，大流行期间与之前相比，认知功能无差异。SARS-CoV-2 感染、新冠后症状（PCC）等也无显著关联，但相关差异仍值得进一步研究。
### 研究背景
COVID-19 大流行与认知能力下降的风险因素增加有关，如社会隔离、丧亲之痛等。许多研究表明，该大流行与老年人认知功能恶化相关，但多数研究样本量小、随访时间短。同时，SARS-CoV-2 感染也被认为与认知困难有关，且女性在认知障碍和 PCC 方面负担更重，因此研究大流行对老年女性认知功能的影响具有重要公共卫生意义。
研究方法
- 研究设计与参与者：本研究基于护士健康研究 II，该研究始于 1989 年，参与者为美国注册护士。2014 年和 2018 年分别有部分参与者加入认知健康子研究。本研究主要分析 5191 名 51 - 76 岁在大流行前后均完成认知评估的女性数据。研究经相关机构审查委员会批准，参与者返回问卷即表示知情同意。
- 暴露评估：将 2014 年 10 月 1 日至 2020 年 2 月 29 日定义为大流行前时期，2020 年 3 月 1 日至 2022 年 9 月 30 日定义为大流行期间。
- 认知下降风险因素评估：考虑高血压、糖尿病、中风、抑郁和癌症等为可能的认知风险因素，通过自我报告收集相关病史，抑郁通过多种指标综合判断。
- 大流行相关暴露评估：次要暴露包括 SARS-CoV-2 感染、PCC（感染后症状持续超 8 周）和大流行期间亲人死亡，通过每月或每季度的 COVID-19 子研究随访调查前瞻性收集。
- 结果评估：使用 Cogstate Brief Battery 评估认知功能，该测试包含 4 项任务，通过计算 3 个综合得分（精神运动速度和注意力、学习和工作记忆、全球得分）来衡量认知功能，得分越高表示认知功能越好。
- 协变量选择：根据与 SARS-CoV-2 感染、PCC 或认知功能的既定关联选择协变量，包括种族、参与者及其父母的教育水平、体重指数（BMI）、吸烟史和一线医护人员身份等。
- 统计分析：使用多种方法比较参与者特征，考虑认知测试练习效应并建立线性混合效应模型。进行敏感性分析，包括比较大流行前后认知功能、多重插补和调整更多潜在混杂因素。使用 SAS 9.4 进行统计分析，双侧检验，P < 0.05 为有统计学意义。
研究结果
- 参与者基本情况：20659 名女性完成 53532 次认知评估，其中 9249 次在大流行期间。5191 名完成大流行前后评估的女性平均首次评估年龄为 63.0（4.8）岁，共贡献 23678 次评估。这些女性与未完成前后评估的女性相比，教育水平更高，合并症更少，首次评估时学习和工作记忆得分更高。4456 名（85.8%）参与者回应了 COVID-19 子研究。
- 认知功能变化：随访 8 年，除一卡学习得分因练习效应增加约 0.8 SD 外，其他认知得分下降 0.1 - 0.2 SD，且每老化 5 年认知得分降低 0.2 SD。调整多种因素后，大流行前后个体认知功能无变化，在进一步调整种族、教育水平等因素及仅分析 wave 2 评估数据时结果相似。
- 风险因素与认知功能关系：有认知风险因素（如高血压、糖尿病、抑郁）的个体认知功能低于无这些因素的个体，但这些风险因素与大流行无交互作用。一线医护人员与非一线医护人员的认知功能受大流行影响无差异。
- 大流行相关暴露与认知功能关系：SARS-CoV-2 感染（164/4456，3.7%）、PCC（62/4456，1.4%）和亲人死亡与认知功能无显著关联，但感染或 PCC 参与者认知功能下降程度相当于约 3 年的认知老化，尽管差异未达统计学意义且感染率低限制了估计准确性。
讨论
- 研究结果总结：本研究未发现大流行期间人群认知功能下降的证据，与研究假设和传闻报道相反。有认知风险因素个体的认知功能虽低于无风险因素个体，但大流行对其认知功能影响无差异，一线医护人员认知功能也未受大流行特殊影响。
- 与其他研究对比：其他研究结果不一，有的发现大流行期间认知障碍发生率降低，有的发现认知功能下降。本研究与部分研究结果不同，可能原因包括样本以轻度 COVID-19 病例为主、感染与评估间隔时间长、评估工具可能未捕捉主观认知体验以及未考虑组内异质性等。
- 研究优势与局限：本研究优势在于基于人群的纵向设计、大样本量、使用有效评估工具和较长随访时间。局限包括存在练习和失访效应、缺乏暴露严重程度和持续时间数据、无法使用准实验研究设计、大流行前认知得分测量起始时间可能影响结果以及参与者种族单一、职业局限等。
研究结论
在这项针对中年女性的队列研究中，COVID-19 大流行及相关事件在大流行开始 2.5 年后与认知功能无关联，即便在有认知下降风险因素的人群中也是如此。未来需要更大样本量和更详细的亚组症状特征分析，以更好理解 SARS-CoV-2 感染和 PCC 对认知功能的长期影响。
