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本文是一项在中国开展的开放标签 2 期随机临床试验。研究对比阿替利珠单抗（atezolizumab） + 曲妥珠单抗（trastuzumab） + XELOX 化疗与曲妥珠单抗 + XELOX 化疗，发现前者病理完全缓解率更高，且安全性可控，为 ERBB2 阳性胃癌治疗提供新方向。
### 研究背景
胃癌（GC）是全球及中国常见的恶性肿瘤，在中国，其发病率和死亡率在全球占比颇高，且多数患者确诊时已为局部晚期。曲妥珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂化疗（XELOX）对人表皮生长因子受体 2（ERBB2，曾用名 HER2）阳性的 GC 和胃食管交界（GEJ）癌患者有益，阿替利珠单抗在多种恶性肿瘤包括 GC 中也有一定疗效。然而，目前 ERBB2 阳性 GC 和 GEJ 癌缺乏标准的围手术期治疗方案。
研究方法
- 研究设计与干预：该研究为开放标签 2 期随机临床试验，在中国 8 个研究中心开展。患者被 1:1 随机分配至 A 组（阿替利珠单抗 + 曲妥珠单抗 + XELOX）或 B 组（曲妥珠单抗 + XELOX），进行 3 个新辅助周期（每周期 3 周）和 5 个辅助周期治疗。A 组阿替利珠单抗 1200mg 静脉注射，每 3 周 1 次；两组曲妥珠单抗首次负荷剂量 8mg/kg，之后 6mg/kg 静脉注射，每 3 周 1 次；XELOX 方案为卡培他滨 1000mg/m2口服，每日 2 次，第 1 - 14 天，奥沙利铂 130mg/m2静脉注射，第 1 天，每 3 周重复。
- 患者选择：纳入标准包括组织学确诊的 GC 和 GEJ 腺癌、ERBB2 阳性、特定临床分期、良好的体能状态、预期寿命 12 周以上及良好的血液和器官功能等；排除标准有 IV 期或不可切除癌症、既往全身治疗、其他恶性肿瘤病史等。
- 研究结局：主要疗效终点是新辅助治疗和手术后的病理完全缓解（pCR）率；次要疗效终点包括无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）、总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR）、客观缓解率（ORR）和 R0 切除率；安全终点是治疗期间出现的不良事件（TEAE）的发生率和严重程度；探索性终点包括 ERBB2 拷贝数等多种生物标志物分析。
- 随机化与统计分析：通过交互式语音 / 网络响应系统，采用置换区组随机化方法将患者 1:1 分配至两组。样本量基于 pCR 率计算，考虑 10% 的脱落率，共纳入 42 例患者（每组 21 例）。使用描述性统计分析患者特征，用特定方法计算 pCR 率和置信区间，进行组间差异检验。
研究结果
- 患者特征：42 例患者均完成新辅助全身治疗（NAST），被纳入意向性分析（ITT）和安全性分析人群。A 组和 B 组患者中位年龄分别为 61 岁（33 - 72 岁）和 65 岁（49 - 72 岁），93% 为男性。
- 疗效结果：A 组 pCR 率（38%）显著高于 B 组（14%），组间差异为 23.8%（90% CI，1.3 - 44.7）。年龄小于 65 岁、男性和肠型 Lauren 分类与 A 组更好的 pCR 率相关。截至数据截止日期，两组中位 EFS、DFS 和 OS 均未达到。A 组 MPR（42.9%）高于 B 组（19.0%），组间差异 23.9%（90% CI，0.1 - 45.4）。两组 NAST 期间的 ORR 和 R0 切除率无显著差异。
- 安全性结果：两组患者均出现至少 1 次 TEAE。A 组和 B 组 TEAE 发生率均为 100%，3 级及以上 TEAE 发生率分别为 57% 和 67%，严重 TEAE 发生率分别为 29% 和 10%。常见的 3 级及以上 TEAE 包括体重下降和中性粒细胞计数减少等。
- 生物标志物分析：达到 pCR 的患者基线时 ERBB2、泛细胞角蛋白（pan - cytokeratin）和干扰素调节因子 8（IRF8）密度更高，CD163 更低，且其 ERBB2 阳性和 PANCK 阳性细胞附近的 CD56+细胞更少。
研究讨论
本研究中 A 组 pCR 率显著高于 B 组，但评估中位 EFS、DFS 和 OS 需更长随访时间。两组在 ORR 和 R0 切除率方面疗效相当，A 组 MPR 更优。两组 TEAE、3 级及以上 TEAE 和导致停药的 TEAE 发生率相似，A 组严重 TEAE 发生率略高，但部分常见 3 级及以上 TEAE 发生率更低。pCR 组的生物标志物特征提示其抗肿瘤免疫反应增强，肿瘤微环境免疫抑制较弱。多项临床试验探索了 GC 的治疗策略，本研究是首个评估 ERBB2 阳性 GC 围手术期化疗联合免疫检查点抑制剂和抗 ERBB2 治疗的 2 期随机临床试验，pCR 率达 38.1%，安全性良好，有潜力成为新的标准治疗方案，值得开展 3 期临床试验进一步验证。
研究局限性
本研究存在样本量小、研究持续时间短的局限性，未获得治疗对长期生存影响的数据，且研究结果仅适用于 ERBB2 阳性 GC 患者。
研究结论
在这项 2 期随机临床试验中，阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗和 XELOX 治疗 ERBB2 阳性局部晚期可切除 GC 和 GEJ 腺癌显示出有前景的疗效，安全性可控。年龄小于 65 岁和肠型 Lauren 分类可能与更好的 pCR 率相关，但需谨慎解读。该联合方案可能是潜在治疗选择，有待后续研究进一步证实。
