达沙替尼联合 CAR-T 细胞疗法治疗初诊费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病：开启白血病治疗新征程

本文聚焦初诊费城染色体（Ph）阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）。研究评估达沙替尼联合嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法作为一线治疗的疗效与安全性，发现该方案完全分子缓解（CMR）率高、安全性良好，为白血病治疗提供新思路。

　　### 研究背景
费城染色体（Ph）阳性急性淋巴细胞白血病（ALL）在成人白血病中较为棘手。传统化疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）虽提升了完全缓解率，但长期生存率仍不理想，5 年总生存率（OS）不足 50%，根源在于完全分子缓解（CMR）率较低。免疫疗法如双特异性抗体、抗体 - 药物偶联物、嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法等在治疗难治性或复发性（r/r）B 细胞 ALL 方面成果显著。其中，CAR T 细胞疗法在 r/r Ph 阳性 ALL 中的 CMR 率达 67.9%，不过此前尚未用于初诊患者。本研究旨在评估达沙替尼联合 CAR T 细胞疗法作为初诊 Ph 阳性 ALL 成人患者一线治疗的疗效与安全性。

研究方法

1. 研究设计：本研究为单中心、单臂、2 期临床试验，在浙江大学医学院附属第一医院开展。研究方案经医院伦理委员会批准，所有患者均签署书面知情同意书。数据截止日期为 2025 年 2 月 10 日，2025 年 2 月 11 日进行数据分析。
2. 治疗方案：患者先接受为期 2 周的诱导治疗，方案为长春地辛、地塞米松联合达沙替尼（100mg/d）。达到完全血液学缓解（CHR）的患者，序贯接受 CD19 和 CD22 CAR T 细胞疗法。CD22 CAR T 细胞疗法的时机为正常 B 细胞重新出现或 CD19 CAR T 细胞治疗后未达到 CMR。在使用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴细胞清除后，以 2×10⁶细胞 /kg 的目标剂量输注 CAR T 细胞。所有患者接受达沙替尼维持治疗（100mg/d），每次淋巴细胞清除的第一天进行 2 次鞘内化疗。
3. 研究终点：主要终点为 CD19 CAR T 细胞治疗后的 CMR 率，CMR 定义为骨髓中通过定量逆转录聚合酶链反应检测不到 BCR/ABL1 转录本，灵敏度为 10^?4。次要终点包括 CD22 CAR T 细胞治疗后的 CMR 率、无白血病生存期（LFS）、OS、安全性及白血病复发特征。
4. 样本量计算与统计分析：通过 PASS 15.0 软件计算样本量。假设 CMR 率从诱导后的 35% 提升至 CD19 CAR T 细胞治疗后的 65%，以 α=0.05（单侧）、检验效能 90% 计算，需 24 例可评估患者。考虑 10% 的脱落率，最终纳入 27 例患者。使用 Clopper - Pearson 方法计算 CMR 率及 95% 置信区间（CI），连续变量采用 Wilcoxon 符号秩检验，生存数据使用 Kaplan - Meier 法估计，Cox 比例风险模型计算风险比（HR）及 95% CI，log - rank 检验比较亚组差异，以 R 软件进行数据分析，双侧 P<0.05 为有统计学意义。

研究结果

1. 患者特征：2021 年 3 月 5 日至 2024 年 4 月 13 日，共纳入 28 例患者，中位年龄 48.5（18 - 69）岁，男性 18 例（64%），携带 p190 的患者 16 例（57%），携带 p210 的患者 11 例（39%）。
2. 治疗反应：所有患者均完成诱导治疗，CHR 率达 100%（95% CI：88% - 100%），CMR 率为 25%（7/28，95% CI：11% - 45%）。1 例 CHR 患者因达沙替尼毒性退出研究并失访。27 例接受 CD19 CAR T 细胞治疗的患者纳入疗效分析，其中 23 例（85%，95% CI：66% - 96%）达到 CMR，显著超过预设临界值（P<0.001），3 例出现分子复发，1 例携带 ABL1 的 T315I 变异。25 例完成序贯 CD22 CAR T 细胞治疗，其中 18 例因正常 B 细胞重新出现，7 例因 BCR/ABL1 阳性接受治疗，治疗后 CMR 率为 76%（19/25，95% CI：55% - 91%）。
3. 复发与长期生存：中位随访 23.9（7.3 - 47.7）个月，发生 2 例血液学复发。复发患者基线均存在 IKZF1 缺失，1 例为 CD19^dim CD22 阳性复发且无 ABL1 变异，另 1 例为 CD19 阳性 CD22 阳性复发并伴有 ABL1 变异（F317L 和 Y253H），2 例均因疾病进展死亡。数据截止时，21 例（78%，95% CI：58% - 91%）患者仍处于 CMR，4 例处于持续 BCR/ABL1 阳性 CHR。2 年 OS 和 LFS 均为 92%（95% CI：82% - 100%）。携带 IKZF1 变异的患者 OS（100% vs 66.7%，P = 0.01）和 LFS（100% vs 66.7%，P = 0.01）较差，仅 1 例携带 ABL1 的 T315I 变异患者接受了巩固性异基因造血干细胞移植（allo - HSCT）。
4. 安全性：治疗安全性良好。3 级及以上不良事件多为血液学事件，与诱导和淋巴细胞清除相关。52 次 CAR T 细胞治疗中，仅发生 21 例 1 级细胞因子释放综合征，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征。
5. CAR T 细胞扩增：CAR T 细胞扩增良好。CD19 CAR T 细胞峰值数量（中位值 [范围]：492 [5 - 2001]/μL）显著高于 CD22 CAR T 细胞（50 [3 - 1053]/μL，P = 0.03），CD19 和 CD22 CAR T 细胞达到峰值扩增的中位时间分别为 11（6 - 17）天和 10（6 - 21）天。

研究讨论

1. 研究意义：本研究首次评估达沙替尼联合 CAR T 细胞疗法作为初诊 Ph 阳性 ALL 一线治疗的疗效与安全性，结果显示该方案 CMR 和 LFS 率高，安全性良好。与此前研究的 TKIs 联合 blinatumomab 作为一线治疗 Ph 阳性 ALL 的方案相比，本研究中 CAR T 细胞疗法的 CMR 率（85%）和 2 年 LFS 率（92%）与之相当，且 allo - HSCT 使用率低。
2. 中枢神经系统复发问题：blinatumomab 联合达沙替尼一线治疗时，即使进行 8 - 12 次鞘内化疗，中枢神经系统（CNS）复发仍令人担忧。CAR T 细胞可穿越血脑屏障治疗 CNS 白血病，本研究虽仅进行 2 次鞘内化疗，但未观察到 CNS 复发，不过仍需更长时间随访以明确 CAR T 细胞对 CNS 白血病的预防作用。
3. 研究局限性：本研究存在局限性，主要为随访时间短和样本量相对较小，后续需持续监测并开展更大规模研究。

研究结论

在这项非随机临床试验中，达沙替尼联合 CAR T 细胞疗法治疗初诊 Ph 阳性 ALL 展现出令人鼓舞的疗效和良好的安全性，为该疾病的一线治疗提供了新的选择方向，但仍需进一步研究加以验证和完善。