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这篇综述聚焦 γδ T 细胞在黄病毒（Flavivirus）感染中的作用。γδ T 细胞作为固有免疫系统重要部分，在感染早期快速响应。文章探讨其免疫特性、保护机制及基于 γδ T 细胞的治疗策略，为黄病毒感染治疗研究提供新思路。
γδ T 细胞与黄病毒感染研究综述
黄病毒（Flavivirus）感染是一个严峻的公共卫生问题。这类病毒通过蚊子传播，像登革病毒（DENV）、寨卡病毒（ZIKV）等，每年感染数亿人，给全球带来沉重疾病负担。由于其急性发作，适应性免疫反应滞后，固有免疫在感染控制中至关重要。γδ T 细胞作为固有免疫系统的关键成员，在黄病毒感染中的作用备受关注，研究它有助于开发针对黄病毒感染的新疗法。
γδ T 细胞概述
γδ T 细胞是一类独特的非传统 T 细胞，约占外周血总 T 细胞的 1 - 10%，在皮肤、肠道等外周组织也有分布，对维持组织稳态有重要作用。它的受体基因（TRD 和 TRG）会发生 DNA 重排，根据 TRD 基因中 Vδ 的不同，可分为 Vδ1、Vδ2、Vδ3 等亚型。
- Vδ2 T 细胞：是外周血中主要的 γδ T 细胞亚型，约占 60 - 95%。它主要以 Vγ9Vδ2 T 细胞的形式存在，通过非 MHC 限制的方式识别靶细胞。感染细胞中积累的磷酸抗原（pAgs）能间接激活 Vγ9Vδ2 T 细胞，它还能通过 NKG2D 配体识别病毒感染细胞，经 Fas - FasL 和 TRAIL - DR5 途径诱导细胞凋亡，也可通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）增强抗病毒活性。
- Vδ1 T 细胞：在血液中含量较少，但广泛分布于肠道、皮肤等外周组织。它不与特定的 Vγ 链配对，不能被 pAgs 激活，可识别多种 MHC 样蛋白和 MHC II 类分子。同时，也能通过 NKG2D 途径识别靶细胞，其他分子如 NKR 和 DNAM - 1 可增强其细胞毒性。
- Vδ3 T 细胞：在健康人外周血中几乎检测不到，在肠道和固有层分布较多。它的功能与 Vδ1 T 细胞有相似之处，可与 MR1 和 CD1d 结合。肿瘤细胞上上调的 Annexin A2 能特异性刺激其增殖，但目前对它的研究相对较少。
γδ T 细胞在黄病毒感染中的表现
黄病毒通常经蚊子叮咬进入人体，γδ T 细胞在感染过程中有着独特的变化和作用。
- 激活与数量变化：感染初期，皮肤中的 γδ T 细胞率先被激活。如用登革病毒感染小鼠足垫，1 天后感染部位和引流淋巴结中的 γδ T 细胞就显著扩增；感染西尼罗河病毒（WNV）的小鼠，2 天后腹腔内 γδ T 细胞数量明显增加。在患者外周血中，登革病毒感染时 Vδ2 T 细胞比例下降但仍处于激活状态；寨卡病毒感染时，CD3?CD4?CD8?（双阴性，DN）T 细胞（主要是 γδ T 细胞）显著扩增，其中 Vδ2 T 细胞比例在症状出现早期升高后随感染进展下降。而在孕妇感染寨卡病毒时，蜕膜和外周血单个核细胞（PBMCs）中的 γδ T 细胞激活和增殖会受到抑制。
- 细胞表型变化：γδ T 细胞可分为初始（γδ TN）、中央记忆（γδ TCM）、效应记忆（γδ TEM）和终末分化效应细胞（γδ TEMRA）四种亚型。在登革病毒和寨卡病毒感染患者的 PBMCs 中，γδ TEMRA细胞（分泌颗粒酶 B）比例增加，γδ TEM细胞（分泌 IFN - γ）比例下降。同时，γδ T 细胞还能分泌 IL - 17A，在感染早期它能激活免疫细胞增强免疫反应，但持续分泌可能会加重组织损伤。
- 保护作用：γδ T 细胞对感染黄病毒的小鼠有明显保护作用。感染致死剂量 WNV 的小鼠中，γδ T 细胞缺陷（TCRδ?/?）小鼠死亡率更高；感染亚致死剂量 WNV 时，TCRδ?/?小鼠全部死亡，而野生型（WT）小鼠 75% 存活。γδ T 细胞还能促进适应性免疫，参与病毒清除，调节靶组织病理变化。不同年龄感染 WNV 的小鼠中，Vγ1? T 细胞和 Vγ4? T 细胞表现不同，Vγ1? T 细胞起保护作用，Vγ4? T 细胞则相反。
γδ T 细胞的保护机制
γδ T 细胞保护机体免受黄病毒感染的机制主要包括以下方面：
- 激活信号通路：在登革病毒感染时，γδ T 细胞可通过 TCR 与肥大细胞上的内皮蛋白 C 受体（EPCR）机械接触被激活。缺乏肥大细胞的小鼠感染登革病毒后，γδ T 细胞数量和 IFN - γ 分泌减少。西尼罗河病毒感染时，TLR7 - MyD88 信号通路参与 γδ T 细胞激活，敲除 TLR7 或 MyD88 基因的小鼠感染后 γδ T 细胞比例下降。
- 细胞因子分泌：γδ T 细胞是抗 WNV 感染早期 IFN - γ 的主要来源。IFN - γ 敲除小鼠感染亚致死剂量 WNV 后死亡率大幅增加。同时，γδ T 细胞分泌的 IL - 17A 可调节适应性免疫，促进 WNV 特异性 CD8? T 细胞的细胞毒性，但具体机制还需进一步研究。
- 直接杀伤作用：激活的 γδ T 细胞能直接裂解感染黄病毒的靶细胞。与 WNV 或 ZIKV 感染细胞共培养时，γδ T 细胞培养上清中穿孔素水平升高，且 ZIKV 感染会使靶细胞 NKG2D 配体表达上调，阻断 NKG2D 可抑制 γδ T 细胞对靶细胞的杀伤。
基于 γδ T 细胞的抗病毒治疗潜力
鉴于 γδ T 细胞在黄病毒感染早期的重要作用和现有治疗手段的局限，基于 γδ T 细胞的治疗策略展现出潜力。
- 扩增 γδ T 细胞：利用 pAgs 激活 γδ T 细胞的机制，可在体外快速选择性扩增 Vγ9Vδ2 T 细胞。氨基双膦酸盐（如唑来膦酸和帕米膦酸）能促进 pAgs 积累激活 Vγ9Vδ2 T 细胞，BTN3A1 单克隆抗体 20.1 可通过非 pAgs 依赖方式刺激其增殖。在流感病毒感染的人源化小鼠模型中，氨基双膦酸盐治疗改善了多项指标。此外，已成功开发出适合临床使用的 Vδ1 T 细胞（DOT 细胞），但它在黄病毒感染治疗中的安全性和有效性还需进一步评估。
- 双特异性抗体：在其他病毒感染中，T 细胞结合双特异性抗体（bsAbs）已有初步研究。针对黄病毒感染，设计的 bsAbs 可将 Vγ9Vδ2 T 细胞导向感染细胞，其一个臂可靶向黄病毒的 E 蛋白或 NS1 蛋白，这两种蛋白结构已被广泛研究，能降低 bsAbs 设计难度，这种治疗方法值得优先考虑。
- CAR - γδ T 细胞：嵌合抗原受体（CAR） - T 细胞疗法在癌症治疗中广泛应用，但存在一些问题。CAR - γδ T 细胞疗法基于 Vγ9Vδ2 T 细胞，能克服 CAR - T 和 CAR - NK 细胞的局限。感染 ZIKV 的靶细胞 NKG2D 配体表达升高，CAR - γδ T 细胞可靶向病毒抗原或 NKG2D 配体，增强靶向杀伤功能，但通常在其他疗法效果不佳时考虑使用。
- γδ TCR - T 细胞：传统 TCR - T 细胞疗法是将特异性 αβ TCR 序列导入常规 T 细胞。利用 γδ TCR 快速识别靶细胞的能力，可将 γδ TCR 转导到常规 T 细胞中，但该方法需考虑 MHC 限制和可能引发的移植物抗宿主病（GVHD），目前不适合用于黄病毒感染治疗。
- 药物辅助 γδ T 细胞：TLR7 激动剂作为癌症免疫治疗的佐剂，可增强 γδ T 细胞的细胞毒性，在慢性乙肝治疗中已显示出效果，对黄病毒感染治疗可能也有前景。TIM - 3 是免疫细胞的负调节因子，阻断 TIM - 3 可增强 Vγ9Vδ2 T 细胞功能，对登革病毒感染患者可能有益。维生素 C（VC）可减少 γδ T 细胞凋亡，增加 Th1 细胞因子分泌，在寨卡病毒感染患者中，高剂量静脉注射 VC 可缓解症状。活性己糖相关化合物（AHCC）能增强小鼠对 WNV 的抵抗力，提高 γδ T 细胞数量和特异性抗体产生，可作为饮食补充剂增强 γδ T 细胞功能。
- 在疫苗中的潜在作用：γδ T 细胞不仅有直接抗感染作用，还参与适应性免疫，在二次感染时可扩增并产生记忆样反应，促进适应性免疫形成。在恒河猴接种黄热病疫苗 YF - 17D 后，IFN - γ? γδ T 细胞比例早期增加。口服 AHCC 可增强流感疫苗效果，麻疹、腮腺炎和风疹疫苗可诱导 γδ T 细胞产生训练免疫。未来黄病毒疫苗设计应考虑激活 γδ T 细胞以提高疗效。
研究展望
虽然 γδ T 细胞在黄病毒感染中的研究取得了一定进展，但仍有许多问题有待解决。需要进一步明确各种 γδ T 细胞亚型（Vδ1、Vδ2、Vδ3）在黄病毒感染患者中的免疫特性和作用；深入探索 γδ T 细胞的保护机制，如在黄病毒感染中是否存在类似其他病毒感染时的抗原呈递和激活 T 细胞的作用；评估基于 γδ T 细胞的治疗方法在黄病毒感染中的安全性和有效性。解决这些问题将推动 γδ T 细胞在黄病毒感染治疗中的应用。
