肌萎缩侧索硬化症（ALS）神经退行性变的分子生物标志物：探索诊断与预后新方向

为解决肌萎缩侧索硬化症（ALS）缺乏特异性和敏感生物标志物导致确诊延迟的问题，俄罗斯研究人员对 100 名 ALS 患者开展相关研究。发现 Aβ40、Aβ42等多种生物标志物存在显著差异，这有助于了解疾病机制，部分标志物还可作为诊断和预后指标。

　　肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是最常见的运动神经元疾病。然而，由于缺乏针对 ALS 的特异性和敏感生物标志物，明确诊断可能会延迟长达 12 个月。在本研究中，研究人员首次对俄罗斯人群中的大量 ALS 患者（n = 100）进行研究，评估了神经退行性病变的关键生物标志物，包括 β- 淀粉样蛋白（Aβ₄₀和 Aβ₄₂）、tau 蛋白（总 tau 蛋白（Tau-total）和磷酸化 tau 蛋白（Tau-p181）），以及其他与发病机制相关且有前景的生物标志物，如成纤维细胞生长因子 - 21（FGF-21）、激肽释放酶 - 6（Kallikrein-6，KLK-6）、神经细胞黏附分子 - 1（NCAM-1）、神经颗粒素（Neurogranin，NRGN）、反式激活反应 DNA 结合蛋白 43（TDP-43）、载脂蛋白 E4（Apolipoprotein E4）、簇蛋白（Clusterin，Apo J）、补体因子 H（Complement Factor H）、胎球蛋白 - A（Fetuin-A）、α₂- 巨球蛋白（α₂-Macroglobulin）、载脂蛋白 AI（Apo AI）、载脂蛋白 CIII（Apo CIII）、载脂蛋白 E（Apo E）、补体 C3（Complement C3）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、可溶性晚期糖基化终产物受体（sRAGE）和 S100B 蛋白。在 ALS 患者和对照组之间，Aβ₄₀（p = 0.044）、Aβ₄₂（p < 0.001）、FGF-21（p < 0.001）、总 tau 蛋白（p = 0.001）、磷酸化 tau 蛋白（p = 0.014）、簇蛋白（p < 0.001）、补体 C3（p = 0.001）和 S100B（p = 0.024）存在显著差异。肌萎缩侧索硬化功能评分量表修订版（ALSFRS-R）评分与 Aβ₄₀和 Aβ₄₂浓度之间存在显著的正相关。研究还发现了补体系统（补体 C3 和补体因子 H）的变化，突出了神经炎症过程在 ALS 发病机制中的关键作用。此外，在球部起病的 ALS 患者中观察到 FGF-21 水平升高。疾病进展迅速的患者中伴侣蛋白簇蛋白浓度显著增加，这表明它有可能作为运动神经元疾病的预后生物标志物。而且，它在维持蛋白质稳态方面的作用可能为治疗提供新的靶点。