JNK 信号通路：在衰老与阿尔茨海默病中的关键作用及 IQ-1S 抑制剂的干预新突破

为解决阿尔茨海默病（AD）防治难题，研究人员开展了关于 JNK 信号通路活性在大鼠海马体中随年龄、AD 样病理发展变化及 JNK 抑制剂 IQ-1S 作用的研究。结果发现其活性随年龄增长，且 AD 样病理进展时 JNK3 磷酸化水平上升，IQ-1S 可抑制，为 AD 防治提供新方向。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种多因素导致的神经退行性疾病，是老年痴呆的主要病因。散发性 AD（占病例的 95% 以上）最主要的风险因素是年龄。目前，尚无有效的 AD 预防或治疗方法。越来越多的证据表明，AD 及其他神经退行性疾病的发展与丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的激活有关，而 JNK 信号通路被视为 AD 防治的潜在靶点。然而，通过其组成成分磷酸化变化来评估的 JNK 信号通路在个体发育过程中活性改变的相关信息极为有限。本研究旨在比较 Wistar 大鼠和快速老化的 OXYS 大鼠（自发出现 AD 样病理关键症状）海马体中 JNK 信号通路活性的年龄相关变化，并评估选择性 JNK₃抑制剂 IQ-1S（11H - 茚并 [1,2-b] 喹喔啉 - 11 - 酮肟钠盐）的作用。此前已证实 IQ-1S 能抑制 OXYS 大鼠脑的加速老化，但尚未研究该抑制剂对 JNK 活性的影响。研究显示，随着年龄增长，两种品系大鼠海马体中 JNK 信号通路的活性均有所增加。与此同时，与 Wistar 大鼠相比，OXYS 大鼠 AD 样病理的表现及进展伴随着该信号通路关键激酶 JNK₃及其靶蛋白磷酸化水平的升高，这表明 JNK₃可能是预防神经退行性过程干预措施的潜在靶点。选择性 JNK₃抑制剂 IQ-1S 的神经保护作用及其抑制 OXYS 大鼠神经退行性过程的能力，与海马体中 JNK₃、c-Jun、APP 和 Tau 的磷酸化水平降低相关，这进一步支持了上述观点。