综述：原位直接神经重编程的现有方法及其优化

本文系统探讨了通过直接原位（in situ）神经重编程（如胶质细胞转分化）治疗神经退行性疾病和中枢神经系统（CNS）损伤的前沿策略。重点分析了转录因子（如NeuroD1-4、NeuroG2、Ascl1、Dlx2）、microRNA（如靶向PTB/REST）及小分子等技术的应用潜力，同时指出细胞特异性递送、微环境调控等关键挑战，为转化医学提供了优化方向。

　　

胶质细胞：神经修复的“隐形储备军”

中枢神经系统（CNS）在高等哺乳动物中再生能力极弱，而创伤或神经退行性病变（如阿尔茨海默病、帕金森病）导致的神经元丢失常引发不可逆功能障碍。有趣的是，星形胶质细胞（astrocytes）和小胶质细胞（microglia）在损伤后会异常活跃地增殖——这一现象启发了科学家将其视为“现成的”神经元来源。通过绕过诱导多能性（iPSC）阶段，直接将其转分化为功能性神经元，可大幅降低肿瘤风险并简化治疗流程。

转录因子：重编程的“基因开关”

研究表明，过表达神经源性转录因子是驱动转分化的核心策略。先驱转录因子（pioneer transcription factors）如Ascl1和NeuroG2能穿透致密染色质，激活沉默的神经元基因；而NeuroD_1-4家族与Dlx₂则调控突触形成和神经递质表型。在小鼠模型中，这些因子可将皮质星形胶质细胞高效转化为具有动作电位的谷氨酸能神经元。但挑战在于：不同脑区（如纹状体与海马）的胶质细胞对同一因子的响应差异显著，提示需要区域特异性优化。

非编码RNA与小分子：精准调控的“暗物质”

除蛋白质因子外，microRNA（如靶向PTB/nREST通路）通过抑制抗神经分化信号显著提升转化效率。化学小分子（如HDAC抑制剂）则通过表观遗传修饰“松解”染色质，增强转录因子结合。近期研究还尝试将生物材料支架与生长因子（如BDNF）联用，模拟神经微环境以促进新生神经元整合。

技术瓶颈与未来方向

当前限制临床转化的核心问题包括：病毒载体（如AAV）的细胞靶向性不足、转分化神经元的功能成熟度低，以及免疫微环境对重编程的干扰。单细胞RNA测序（scRNA-seq）和活体成像技术的发展为实时监测亚群细胞命运提供了工具。未来需结合基因编辑（CRISPR）、代谢重编程（如糖酵解调控）等多维度策略，推动原位治疗从实验室走向临床。