综述：乳酸化修饰在不同类型癌症中的机制与作用

本文系统综述了乳酸化（lactylation）这一新兴蛋白质翻译后修饰（PTM）在肿瘤微环境（TME）中的双重作用。通过解析乳酸化对DNA修复（如GC中MRN复合物）、代谢重编程（如CRC中ENO1）、免疫调节（如BCa中CD8+ T细胞）等关键通路的影响，揭示了靶向乳酸相关酶（如LDHA、AARS1）和通路（如Hippo、Warburg效应）的治疗潜力。文章强调乳酸化在促癌与抑癌中的矛盾性，为开发新型抗癌策略提供理论依据。

　　

乳酸化修饰：癌症研究的新前沿

乳酸化：一种新型蛋白质翻译后修饰
乳酸化主要发生在蛋白质的赖氨酸残基上，包括组蛋白和非组蛋白。组蛋白乳酸化修饰（如H3 K18la）通过富集在特定基因启动子区域调控转录，而非组蛋白乳酸化（如NBS1、MRE11）则通过改变蛋白功能影响肿瘤发展。肿瘤细胞中乳酸化水平显著高于正常细胞，且高乳酸水平常预示不良预后。

胃癌中的乳酸化机制与治疗策略
在胃癌（GC）中，乳酸化通过MRN复合物（NBS1 K388la、MRE11 K673la）增强DNA损伤修复能力，导致放化疗耐药。TIP60和CBP分别作为乳酸转移酶催化这些修饰，而HDAC3则发挥去乳酸化作用。靶向LDHA的抑制剂（如草酸钠）可降低乳酸水平，逆转耐药性。此外，AARS1介导的YAP-TEAD1乳酸化通过Hippo通路促进肿瘤进展，而SIRT1可作为去乳酸化酶拮抗这一过程。

结直肠癌中的乳酸化与免疫代谢调控
结直肠癌（CRC）中，乳酸化通过METTL3（K281/K345la）和NSUN2（K356la）分别增强JAK1-STAT3信号通路和ENO1介导的糖酵解，促进免疫抑制和代谢重编程。RUBCNL的乳酸化上调诱导自噬，导致抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）耐药。KAT8催化的eEF1A2 K408la则通过促进蛋白质合成加速肿瘤增殖，其抑制剂MG149展现出治疗潜力。

其他癌症中的乳酸化特异性机制

• 前列腺癌（PCa）：HIF1α乳酸化稳定化驱动KIAA1199表达，促进血管生成和血管拟态（VM）。
• 胰腺导管腺癌（PDAC）：H3 K18la在TTK/BUB1B启动子的积累形成正反馈循环，HDAC2是关键的乳酸化调控因子。
• 乳腺癌：AARS1介导的p53 K120/K139la抑制其DNA结合能力，β-丙氨酸竞争性抑制可恢复p53功能。
• 肝细胞癌（HCC）：AK2 K28la破坏能量稳态，GLUT1高表达与乳酸化水平正相关。
• 膀胱癌（BCa）：circXRN2通过Hippo通路降低H3 K18la，抑制LCN2驱动的肿瘤进展。
• 胶质母细胞瘤（GBM）：PKM2-ALDH1A3轴增加乳酸生成，XRCC1 K247la增强DNA修复导致治疗抵抗。

讨论与展望
乳酸化在癌症中呈现"双刃剑"特性：既通过MRN复合物、代谢酶等促癌，又能激活CD8⁺ T细胞或诱导铜死亡（cuproptosis）发挥抑癌作用。未来需明确D-乳酸修饰、特异性乳酸转移酶的鉴定，以及与其他PTM（如乙酰化、泛素化）的交互作用。靶向乳酸化相关分子（如AARS1、METTL3）的抑制剂与现有疗法联用，或将成为突破肿瘤耐药瓶颈的新策略。