液体活检 vs 组织活检：FIRE-4研究揭示转移性结直肠癌RAS/BRAF突变检测新范式

针对转移性结直肠癌(mCRC)治疗中肿瘤异质性难题，FIRE-4研究通过液体活检(LB)动态监测RAS/BRAF突变，发现13%患者存在组织检测未检出的RAS突变，7%检出BRAF-V600E突变。研究证实LB可突破组织取样局限性，为靶向治疗策略调整提供依据（HROS 0.57），而同期ALEXANDRA研究则显示早期三阴性乳腺癌(TNBC)辅助治疗中Atezolizumab未能改善DFS（12.8% vs 11.4%）。

　　

研究背景
在精准肿瘤学时代，转移性结直肠癌(mCRC)的治疗决策高度依赖肿瘤基因特征。然而，传统组织活检存在取样偏差、时空异质性等局限，可能导致关键驱动基因如RAS/BRAF的漏检。与此同时，三阴性乳腺癌(TNBC)的免疫治疗探索面临挑战——尽管PD-1/PD-L1抑制剂在晚期患者中显现疗效，其在辅助治疗中的价值仍不明确。

德国临床肿瘤研究组(AIO)开展的FIRE-4研究创新性采用液体活检(LB)技术，对540例初始诊断为RAS野生型的mCRC患者进行动态监测。同期，国际多中心ALEXANDRA/IMpassion030试验则试图验证PD-L1抑制剂Atezolizumab在早期TNBC辅助治疗中的作用。两项研究分别发表于《Journal of Clinical Oncology》和《JAMA》，为肿瘤精准诊疗提供了重要循证依据。

关键技术方法
FIRE-4研究采用前瞻性随机对照设计，实验组在8-12周期FOLFIRI/Cetuximab后降阶梯为Fluorouracil+Bevacizumab，对照组持续原方案。通过二代测序(NGS)对比LB与组织检测的RAS/BRAF突变检出率。ALEXANDRA研究纳入2,199例TNBC患者，比较标准化疗±Atezolizumab的疗效，主要终点为无病生存期(DFS)。

研究结果
1. 液体活检突破组织检测局限
LB在13%组织诊断为RAS野生型的患者中检出RAS突变，7%检出BRAF-V600E突变。存在RAS突变者转换至Bevacizumab方案后，中位无进展生存期(mPFS)达10.1个月（vs 6.4个月，HR 0.82），总生存期(mOS)延长8.6个月（24.9 vs 16.3个月，HR 0.57）。

2. BRAF突变预示不良预后
LB检出的BRAF-V600E突变患者总体预后较差，提示该突变可作为独立不良预后因子。

3. Atezolizumab辅助治疗折戟
ALEXANDRA研究中期分析显示，Atezolizumab组12.8%发生复发转移事件（vs 11.4%），3级及以上不良反应增加10.3%（54.3% vs 44.0%），导致试验提前终止。

4. 肿瘤细胞协作生存新机制
同期《Nature》研究揭示，肿瘤细胞通过分泌氨基肽酶CNDP2分解微环境中的寡肽，共享氨基酸资源。抑制CNDP2可显著抑制小鼠肿瘤生长，且CNDP2高表达与肺癌患者不良预后相关。

结论与意义
FIRE-4研究确立了液体活检在mCRC动态监测中的临床价值，其高敏感性可识别传统方法遗漏的耐药克隆，为治疗策略调整提供分子依据。而ALEXANDRA研究的阴性结果提示，PD-L1抑制剂在早期TNBC辅助治疗中的适用人群需重新界定。肿瘤细胞通过CNDP2介导的营养共享机制，为靶向肿瘤微环境提供了新干预靶点。这些发现共同推动肿瘤诊疗向更精准、动态的方向发展。