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为解决治疗性抗体在细胞内运输过程中与内源性 IgG 竞争 FcRn 结合，限制 FcRn 介导的运输和降低血清持久性的问题，研究人员开展了优化 IgG 的 Fc 结构域与新生儿 Fc 受体（FcRn）结合的研究。结果生成了 Fc 变体 YML 和 EML，YML 可延长治疗性抗体血清半衰期，增强补体依赖的细胞毒性（CDC）。该研究为开发具有更优血清持久性和治疗效果的生物制剂提供了策略。
在疾病治疗的战场上，治疗性抗体就像精准的 “生物导弹”，能特异性地瞄准疾病靶点，发挥治疗作用。对于许多疾病，比如癌症、慢性炎症性疾病以及感染性疾病来说，药物能在体内长时间稳定存在至关重要，这不仅能增强治疗效果，还能减少患者的用药次数，提升生活质量。而延长治疗性抗体的血清半衰期，就成为了这场 “战斗” 的关键策略。
目前，优化 IgG 的 Fc 结构域与新生儿 Fc 受体（FcRn）的结合，是增强抗体药代动力学的重要途径。FcRn 就像一个 “保护神”，它与 IgG 在酸性内体 pH 条件下结合，帮助抗体进行细胞内运输，然后在中性血清 pH 条件下释放抗体，使其重新进入循环，避免被降解。然而，在这个过程中，治疗性抗体面临着一个严峻的挑战：内源性 IgG 的竞争。内源性 IgG 大量存在，与治疗性抗体争夺 FcRn 的结合位点，使得治疗性抗体的运输受限，血清持久性降低。
为了解决这个难题，来自韩国大学（Department of Biomedical Sciences, Graduate School, Korea University）、首尔国立大学（Institute of Chemical Processes, Seoul National University 等多个机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Journal of Biological Engineering》上，为治疗性抗体的优化开辟了新的道路。
研究人员采用了多种关键技术方法。在实验过程中，他们运用位点定向饱和诱变（site-directed saturation mutagenesis）和功能筛选（functional screening）相结合的方法，对 Fc 变体进行优化；利用表面等离子体共振分析（Surface plasmon resonance analysis）和生物膜干涉技术（Biolayer interferometry, BLI）来测定抗体与 FcRn 的结合亲和力和动力学；通过药代动力学分析（Pharmacokinetic profile analysis）评估抗体在体内的代谢情况，具体是在人 FcRn 转基因小鼠模型中进行实验，分析不同 Fc 变体的药代动力学参数。
研究结果如下：
- 设计 Fc 工程策略：研究人员基于之前开发的 PFc29 变体，聚焦于 Fc-hFcRn 相互作用的动力学方面，而不仅仅是平衡结合亲和力。他们提出假设，具有更快酸性内体 pH 条件下结合速率和中性 pH 条件下解离速率的 Fc 变体，能够在与内源性 IgG 的竞争中占据优势，从而延长血清半衰期。
- 发现 Fc 变体：通过对 311 位和 309 位氨基酸进行定点突变筛选，研究人员发现了 YML（L309Y/Q311M/M428L）和 EML（L309E/Q311M/M428L）两个变体。BLI 分析表明，YML 在酸性 pH 条件下与 FcRn 的结合速率比曲妥珠单抗快 2.1 倍，在中性 pH 条件下的解离速率也很快，整体结合和解离速率比曲妥珠单抗提高了 1.921 倍，展现出优越的 pH 选择性结合动力学。
- 结合亲和力和可成药性：YML 对 hFcRn 的结合亲和力比野生型曲妥珠单抗提高了 5 倍，比 PFc29 高约 2 倍，也超过了 DHS。同时，YML 和 EML 保留了与野生型曲妥珠单抗相似的物理化学性质，包括热稳定性、聚集倾向和糖基化谱，且免疫原性预测风险较低。
- 延长血清半衰期：在人 FcRn 转基因小鼠实验中，YML 使曲妥珠单抗的血清半衰期达到约 324.45h，相比野生型延长了 6.1 倍，比 PFc29 提高了 2 倍，比 DHS 延长了约 71h，显示出卓越的药代动力学特性。
- 增强效应功能：YML 在保留与野生型 Fc 相当的 hFcγR 结合能力的同时，显著增强了 hC1q 结合能力，从而提高了补体依赖的细胞毒性（CDC）。在针对 CD20 过表达淋巴瘤 B 细胞系的 CDC 实验中，含有 YML 的利妥昔单抗表现出比野生型和其他变体更高的细胞毒性。
- 结构基础：通过构建 YML 与 hFcRn 的计算机模拟复合物模型，研究发现 YML 的三个突变（L309Y/Q311M/M428L）导致 Fc 区域构象改变，形成了与 hFcRn 独特的疏水和静电相互作用，增强了酸性条件下的结合亲和力。
研究结论和讨论部分指出，该研究不仅发现了 YML 这一具有优异性能的 Fc 变体，还强调了结合动力学在优化 FcRn 介导的抗体循环中的关键作用。YML 结合了延长的血清半衰期和增强的 CDC 介导的清除能力，是治疗需要持续药物存在的疾病（如癌症和自身免疫性疾病）以及预防性抗体开发的理想候选者。此外，YML 的设计原则可应用于其他 FcRn 相互作用的生物制剂，为下一代抗体治疗药物的合理设计提供了坚实的框架，有望推动生物制药领域的进一步发展，为更多患者带来新的希望。
