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这篇综述聚焦 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）。T-ALL 侵袭性强，复发患者预后差。文中梳理了针对 T-ALL 细胞周期、信号通路、凋亡、表观遗传等异常机制的靶向药物，为 T-ALL 治疗提供新思路，助力开发更有效的疗法。
### 引言
T 细胞系急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种血液系统恶性肿瘤，具有免疫表型和分子高度多样性的特点。在新诊断的 ALL 病例中，T-ALL 在儿童中占比 15%，在成人中占比 25%。目前一线治疗采用多药联合化疗方案和鞘内化疗，部分患者还会接受颅脑放射治疗。尽管传统治疗取得了一定效果，但 T-ALL 仍被视为侵袭性亚型，诱导期结束时的微小残留病（MRD）是关键预后指标，阳性 MRD 常促使患者接受异基因造血干细胞移植（HSCT）。然而，成人 T-ALL 患者和复发儿童 T-ALL 患者的预后依然不佳，5 年总生存率（OS）较低，因此急需开发新的治疗方法。随着细胞遗传学和分子生物学的发展，T-ALL 基于特定致癌基因驱动有了新的分类，更个性化的靶向治疗策略有望实现。本文重点介绍针对 T-ALL 白血病细胞中特定失调机制的有前景的实验性新分子，这些机制包括信号通路失调、癌基因过表达、表观遗传失调和凋亡机制异常等。
靶向细胞周期的新型药物
奈拉滨（Nelarabine）
奈拉滨是阿拉伯糖基鸟嘌呤（ara - G）的前药，静脉注射后经腺苷脱氨酶迅速转化为 ara - G，它是首个被发现对 T-ALL 有潜在疗效的新型药物，能直接作用于细胞周期。虽然它已不再被视为研究中的新药，但作为首个获批用于治疗复发 T-ALL 的新药，值得关注。成人推荐日剂量为 30mg/kg，儿童为 40mg/kg，剂量限制性毒性为神经系统毒性，通常在药物输注后 12 天内出现，主要表现为可逆性嗜睡、意识模糊、共济失调和周围神经病变。多项 2 期研究表明，奈拉滨对复发 / 难治（R/R）T-ALL 和 T 淋巴母细胞淋巴瘤（T-LL）有效，总体缓解率（ORR）在 33% - 46% 之间，1 年总生存率接近 30%。后续研究尝试将其与其他无重叠毒性的抗白血病药物联合使用，如与 Hyper-CVAD（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）化疗周期联合，ORR 可达 97%，完全缓解（CR）率为 91%，MRD 阴性率为 47%，3 年无病生存率（DFS）和 OS 均为 65%。不过，奈拉滨治疗 T-ALL 的益处仍存在争议，一项大型研究未证实其与强化化疗联合对成人 T-ALL 患者的优势，但持续输注 5 天可能是减轻其潜在毒性的有前景的方法。
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂
CDK 在细胞周期进程中发挥重要作用，作为转录共因子调节细胞周期。超过 70% 的 T-ALL 存在 CDKN2A/B 基因改变，该基因负向调节 CDK4 和 CDK6，其改变会导致 CDK4 和 CDK6 抑制解除。CDK4 和 CDK6 抑制剂帕博西尼（Palbociclib）和瑞博西尼（Ribociclib）是治疗 T-ALL 的潜在选择，目前正在进行与依维莫司（Everolimus）、地塞米松联合（NCT03740334）以及与传统化疗联合（NCT03792256）治疗 R/R T-ALL 的临床试验。此外，CDK2、CDK7 和 CDK9 也是 T-ALL 的潜在治疗靶点。新型药物 THZ1 可特异性不可逆地抑制 CDK7；CDK1/2/5/9 抑制剂地西他滨（Dinaciclib）在早期临床试验中显示出一定的短暂疗效；THAL-SNS-032 和 AZD4573 等 CDK9 抑制剂也具有潜在的治疗价值。
靶向 TP53 的药物
TP53 基因失活突变对 T-ALL 预后有负面影响。APR - 246 已在 T-ALL 患者中显示出有前景的结果。TP53 信号通路还可能因生理抑制剂 MDM2 和 MDM4 的过表达而改变。通过减少 TP53 和其他基因的降解，蛋白酶体抑制剂在 T-ALL 治疗中也具有一定意义。Idasanutlin 和 HDM201 是 MDM2 拮抗剂，已在 1/2 期临床试验（NCT04029688，NCT02143635）中进行研究；ALRN - 6924 作为双 MDM2/MDMX 抑制剂，也在临床试验（NCT03654716）中接受评估。
靶向信号通路的新型药物
JAK 抑制剂
IL-7R - JAK - STAT 信号通路在信号转导中起关键作用，约 30% 的 T-ALL 存在该通路突变。这些激活突变导致促生存蛋白如 BCL2 和 PIM1 上调，引发类固醇耐药。给予 IL-7/JAK/STAT 抑制剂联合地塞米松可消除这种皮质激素耐药性。鲁索替尼（Ruxolitinib）可阻断 JAK - STAT 信号，与地塞米松联合治疗 IL7 反应性 T-ALL 和早期 T 细胞前体（ETP）-ALL 具有协同作用，目前正在进行其与化疗（NCT03117751）或长春新碱和泼尼松（NCT03613428）联合治疗的临床试验。托法替尼（Tofacitinib）作为 JAK3 抑制剂，在体外和体内与泼尼松龙和地塞米松联合均显示出协同活性，并且与 BCL2 抑制剂（如维奈克拉（Venetoclax））以及 RAS/MEK 通路抑制剂（如司美替尼（Selumetinib）和曲美替尼（Trametinib））联合在小鼠模型中也表现出协同作用。
ABL1/Src 家族激酶抑制剂
虽然 BCR::ABL1 易位在 T-ALL 中不常见，但 NUP214::ABL1 重排约见于 6% 的病例，主要在 TLX3 T-ALL 亚克隆水平观察到，可被酪氨酸激酶抑制剂（TKI）直接靶向。ZBTB16 - ABL1 和 ZMIZI - ABL1 融合虽较少见，但在小鼠模型中对伊马替尼（Imatinib）、尼罗替尼（Nilotinib）和达沙替尼（Dasatinib）治疗高度敏感。达沙替尼对约 30% 的 T-ALL 病例有意外的敏感性，这表明 SRC 激酶在 ABL1 阴性的 T-ALL 亚组以及表达淋巴细胞特异性激酶 LCK 的亚组中发挥作用。研究发现，对达沙替尼敏感的 T 细胞 ALL 中抗凋亡蛋白 BCL - XL 表达水平高，BCL2 表达水平低，因此达沙替尼与纳维托克（Navitoclax）（± 维奈克拉）联合治疗可能具有潜在价值。近期发展的磷酸蛋白质组学有助于更好地识别对 TKIs 高度敏感的失调指标。
PIM1 抑制剂
PIM1 激酶在 TLX 和 ETP-ALL 亚型中高表达，其表达与多种 MYC 转录特征相关，通过上调 c - MYC 和转录 MYC 靶基因（包括 MCL - 1 和 BCL2）促进细胞群体生长。在 IL-7 失调的 T-ALL 中，化疗和类固醇治疗后 PIM1 表达会增加。
Pl3K - AKT - mTOR 抑制剂
20% 的 T-ALL 存在高 Pl3K - AKT - mTOR 信号，与不良预后相关，尤其是对皮质类固醇耐药。该信号通路的异常涉及 Pl3K 或 AKT 突变、PTEN 突变和缺失或 IL7R 信号突变。Pl3K 抑制剂可逆转类固醇耐药。目前的 mTOR 抑制剂包括西罗莫司（Sirolimus）、依维莫司和替西罗莫司（Temsirolimus）等。近期有研究尝试通过抑制 PI3K 和 NOTCH1 来治疗 T-ALL，发现双抑制剂比单一的 Pl3K 或 mTOR 抑制剂更有效。替西罗莫司与化疗药物左旋门冬酰胺酶联合显示出协同疗效；依维莫司与传统化疗联合在 50% 的复发 / 难治 T-ALL 中实现了 CR。目前还有多项 1/2 期临床试验正在进行，探索 mTOR 抑制剂与化疗联合的疗效（如 NCT01403415、NCT01614197、NCT00084916 使用替西罗莫司；NCT03328104 使用依维莫司；NCT01184885 使用西罗莫司）。开发作用于更下游 Pl3K - AKT - mTOR 信号效应器的第二代抑制剂有望提高疗效。直接抑制 AKT 的药物 MK - 2206 和 AZD5363 也显示出细胞毒性作用以及与类固醇的协同作用。
IL - 7 途径抑制剂
IL-7 受体（IL-7R）的表达水平与对 IL-7/JAK/STAT 通路的敏感性密切相关。70% 的 T-ALL 存在 IL-7R 过表达，与对鲁索替尼的敏感性相关。托法替尼（IL-7 途径抑制剂）和维奈克拉（BCL2 抑制剂）联合在 ETP T-ALL 患者中显示出协同活性。目前正在进行鲁索替尼与传统化疗联合治疗复发 / 难治 T-ALL 亚型的 1/2 期研究（NCT03613428）。
MEK 抑制剂
5% - 10% 的 T-ALL 存在 N - RAS 和 K - RAS 突变，与极差的预后相关，这些突变导致 RAS/MAP/ERK 通路失调。K - RAS 突变在复发时尤为常见，且与类固醇耐药相关。MEK 抑制剂可诱导 RAS 突变的原始细胞死亡，并与糖皮质激素协同作用。司美替尼与地塞米松联合目前正在评估用于治疗复发 / 难治的成人和儿童 T-ALL（NCT03705507）。
凋亡调节剂
抗凋亡蛋白（BCL2、BCL - XL、MCL - 1）参与 T-ALL 的肿瘤发生和化疗耐药机制。研究发现，ETP-ALL 对 BCL2 抑制剂维奈克拉敏感，而更成熟的 T-ALL 亚型对 BCL - XL/BCL2 抑制剂纳维托克更敏感。维奈克拉与化疗联合在复发 / 难治 T-ALL 患者中显示出有前景的疗效，然而纳维托克因血小板毒性问题其开发进程放缓。维奈克拉和纳维托克联合靶向 BCL2 和 BCL - XL，可避免对维奈克拉产生获得性耐药，且不会出现纳维托克单药治疗时的剂量限制性血小板减少症。这种联合方案与化疗联合，在 60% 的病例中实现了 CR，其中 28% 的患者进一步接受了 HSCT 或嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞治疗。MCL - 1 也是一个潜在靶点，直接 MCL - 1 抑制剂（如 S63845）和通过抑制 CDK9 间接抑制 MCL - 1 的药物（如 AZD4573）在 T-ALL 的临床前和早期阶段显示出疗效。
表观遗传调节剂
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂
HDAC 在 T-ALL 中过表达，参与染色质结构调节和表观遗传基因调控。编码 HDAC 的基因表达改变和突变与恶性细胞发展相关，会诱导关键基因的异常转录，影响细胞增殖、细胞周期调节和凋亡等重要细胞功能。目前，多种 HDAC 抑制剂正在进行临床试验，如帕比司他（Panobinostat）（NCT00699296，NCT01261247）、伏立诺他（Vorinostat）（NCT00499811）和西达本胺（Tucidinostat）等。西达本胺可导致细胞周期蛋白表达降低，使细胞周期停滞在 G0/G1 期，并改变多种信号通路。帕比司他或西达本胺与化疗联合显示出特定的疗效，可改善患者生存。帕比司他与依维莫司联合（NCT00918333，NCT009692507）、伏立诺他与阿利塞替尼（Alisertib）（NCT01567709）或来那度胺（Lenalidomide）（01116154）联合，均显示出令人鼓舞的临床活性，且安全性可控。西达本胺与化疗联合目前正在一线治疗中进行测试（NCT03564704）。
DNA 甲基转移酶抑制剂
DNA 甲基转移酶抑制剂可诱导染色质低甲基化，进而改变基因转录。地西他滨（Decitabine）在临床前模型中已显示能增强 ETP-ALL 的化疗敏感性，目前正在进行体内试验（NCT00002980）。其与维奈克拉或其他化疗药物联合治疗 ETP-ALL 的疗效也得到了证实。阿扎胞苷（Azacitidine）与维奈克拉联合也显示出疗效，目前多项阿扎胞苷与其他药物联合的试验正在进行中（NCT05376111，NCT05149378，NCT01129180，NCT00005639）。
BET 抑制剂
含溴结构域（BDR）和额外末端（BET）的蛋白质家族（BRD2、BRD3、BRD4 和 BRDT）影响基因转录。JQ1 通过与 BRD4 竞争抑制 BET 蛋白，可降低 MYC 表达，并与长春新碱和维奈克拉具有协同效应，还能降低其他 NOTCH1 靶标的表达，如 IL-7R。ETS1 是一种依赖 BRD4 的转录因子，与 NOTCH1 协同作用，可能是 NOTCH1 驱动的 T-ALL 的替代治疗靶点。目前正在研究的其他 BET 抑制剂包括一些表观遗传药物和 OTX015 等。PRC2 复合物（包括 EZH2、EED 和 SUZ12 蛋白）功能丧失引起的表观遗传修饰会使肿瘤细胞对 BET 抑制剂和低甲基化剂更敏感。
NOTCH1 抑制剂
超过 70% 的 T-ALL 存在 NOTCH 通路激活突变，25% 的病例存在 FBXW7 基因突变，该基因参与 NOTCH1 的蛋白酶体降解。γ - 分泌酶可切割并激活 NOTCH1 的细胞内片段，FBXW7 失活会稳定多种癌蛋白，包括细胞周期蛋白 E 和 MYC。最初，γ - 分泌酶抑制剂（如 LY3039478、BMS - 906024、PF - 3084014、MRK - 560）在治疗 NOTCH1 激活的白血病时疗效不佳，且存在过度的胃肠道毒性。然而，与地塞米松联合使用时，疗效和耐受性有所改善（NCT02518113，NCT01363817）。针对 NOTCH1 信号的 PSEN1 抑制剂 MRK - 560 和 NOTCH 转录共激活剂 MAML1 的首次试验显示出令人鼓舞的结果，且无 γ - 分泌酶抑制剂相关的胃肠道毒性。蛋白酶体抑制剂硼替佐米（Bortezomib）在复发 / 难治 T-ALL 中也显示出活性，可能是通过抑制 NOTCH1 的转录表达发挥作用。
靶向 KMT2A 基因重排的新型药物
KMT2A 基因重排在 80% 的婴儿 ALL 中存在，婴儿 ALL 通常在出生前起源，KMT2A 基因重排往往足以导致白血病转化，且无需其他遗传异常。KMT2A 基因重排在儿童和成人急性白血病中发生率高达 10%，与传统化疗后的不良预后相关。Menin 抑制剂 Revumenib 单药治疗 KMT2A 重排的急性白血病可带来临床益处。Menin 通过与多种转录因子和染色质调节因子相互作用调节基因表达，并与 KMT2A 结合，其结合位点是与 HOX 基因启动子结合的辅助因子。HOX 基因及其辅助因子 MEIS1 的异常过表达会导致造血分化阻滞和白血病转化。近期一项 Revumenib 治疗复发或难治 KMT2A 重排急性白血病的 2 期研究显示出有前景的结果。目前正在进行将 Revumenib 纳入传统强化诱导和巩固化疗方案的研究（NCT05886049，NCT05761171）。初步数据还表明，Revumenib 与维奈克拉和低甲基化剂联合使用时，缓解率较高（NCT05360160）。除 Revumenib 外，还有多种小分子 Menin 抑制剂正在 KMT2A 重排白血病中进行评估，如 KO - 539（ziftomenib）（NCT04067336）、JNJ - 75276617（NCT04811560）、DSP - 5336（NCT04988555）、BMF - 219（NCT05153330）、BN104（NCT06052813）。
TAL1 - 5′SE 突变
50% 的 T-ALL 存在 TAL1 失调，最常见的重排涉及 STIL 基因的微缺失，导致 SIL - TAL1 融合，其他改变会导致 TAL1 过表达。其中，<
