综述：青少年全身性自身炎症性疾病（SAID）与精神健康问题的研究综述

这篇综述聚焦青少年全身性自身炎症性疾病（SAID）与精神健康问题。通过对相关研究的梳理，发现多数研究表明 SAID 与精神疾病存在关联，如焦虑、抑郁等。但仍存在研究空白，建议进一步研究，以完善临床管理和治疗策略。

　　

青少年全身性自身炎症性疾病与精神健康问题的研究综述

一、引言

全身性自身炎症性疾病（Systemic autoinflammatory diseases，SAIDs）是一类先天性免疫系统紊乱疾病，其特征为无明显诱因的炎症发作，且多发于青春期。近几十年来，炎症在精神疾病发病机制中的作用备受关注，大量证据表明免疫系统紊乱与精神疾病之间存在高度相关性。然而，对于 SAIDs 与青少年精神健康问题之间的联系，目前的了解还十分有限。鉴于 SAIDs 在青少年中的高发病率，以及精神健康问题对青少年生活质量的显著影响，深入研究两者之间的关系显得尤为重要。本综述旨在全面探讨涉及青少年 SAIDs 与精神健康问题的研究现状，明确研究的广度、深度以及存在的问题，为后续研究和临床实践提供参考。

二、炎症、免疫失调与精神健康障碍

免疫系统由先天性免疫系统和适应性免疫系统组成，炎症是先天性免疫系统活动的关键部分，其中促炎细胞因子在炎症反应中发挥着重要作用。当组织受损或病原体入侵时，促炎细胞因子会被激活，它们能够进入中枢神经系统，引发嗜睡、活动减少和认知障碍等疾病行为。长期或反复的急性炎症可能导致精神健康问题。多项系统综述和荟萃分析证实，炎症（以高水平的促炎细胞因子为衡量指标）在患有各种精神障碍的成年人和青少年中普遍存在，并且随着精神健康状况的改善和治疗，炎症水平会降低。此外，童年时期的炎症，如童年逆境和感染相关的炎症，也与成年后患精神疾病的风险增加有关。研究还发现，精神疾病与免疫系统激活异常导致的免疫失调疾病之间存在关联，患有免疫失调疾病的青少年相比健康同龄人或其他慢性疾病患者，更容易出现抑郁、焦虑、精神分裂症、进食障碍、强迫症、抽动障碍、躯体症状和行为障碍等精神健康问题。但对于 SAIDs 患者，尤其是青少年患者的精神健康问题，我们知之甚少。

三、全身性自身炎症与精神健康问题

SAIDs 是一类由无诱因的反复或持续炎症驱动的免疫失调疾病，其典型症状包括血清炎症标志物升高、发热以及涉及多个身体系统的多种临床表现。自 1997 年发现首个导致 SAID 的基因以来，已确定了 40 多种单基因 SAIDs，然而仍有 40 - 60% 的 SAID 病例在临床上难以明确分类。SAIDs 是非常罕见的疾病，其患病率低至 1:1,000,000，疾病的罕见性、临床经验和社会认知的有限性以及不断演变的疾病分类标准，都给临床和研究工作带来了很大的挑战。目前，精神健康症状并未被纳入任何 SAID 分类系统，但有研究表明，这些症状可能与 SAID 的活动密切相关。通常认为精神健康问题是 SAID 疾病表现的继发或共病情况。虽然已经对患有特定 SAIDs（如贝赫切特综合征（Beh?et’s syndrome）和家族性地中海热（familial Mediterranean fever，FMF））的成人和儿童的精神健康问题进行了研究，但针对青少年 SAIDs 患者精神健康问题的研究仍然有限，且尚未有相关的系统综述或范围综述。考虑到青少年本身比其他年龄组更容易出现精神健康问题，且患有慢性疾病的青少年面临更高的精神疾病风险，对 SAID 活动与精神健康问题之间关系的了解不足，可能会导致在识别、评估、诊断和管理这一人群的精神疾病时出现问题。因此，有必要对这两个看似相关但又异质的变量进行全面的综述研究。

四、研究方法

本研究采用范围综述的方法，旨在全面梳理和分析特定领域的研究活动和证据。作者依据 JBI 证据综合方法手册制定了综述方案，并遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA - ScR）指南进行研究。研究时间跨度为 2023 年 7 月至 2025 年 1 月。

1. 搜索策略：纳入研究的标准为聚焦于患有至少一种 SAID 的青少年，且明确提及精神健康问题的发生。通过多种集体命名法或特定的 SAID 定义来识别 SAIDs，涵盖所有精神障碍，包括焦虑、抑郁和精神病等常见诊断，同时纳入报告精神健康问题的认知、情感或行为症状的研究。排除未报告精神健康问题的神经系统症状、认知障碍和全球发育综合征相关研究。研究发表时间限定在 1997 年及以后，因为这一年首次确定了基因分类的 SAID，标志着 SAID 疾病家族的定义形成。此外，研究涉及混合 SAID 和非 SAID 条件时，若能单独报告 SAID 特定数据，则也被纳入。青少年定义为年龄在 12 至 29 岁之间，若研究参与者的平均或中位数年龄在此范围内，或对该年龄组的数据进行单独分析，则符合纳入标准。所有研究环境和地理位置的研究均被考虑，仅纳入以英文撰写的同行评审的原发性研究文章。研究人员使用了 Medline、Emcare、PsycINFO、Embase、CINAHL 和 Scopus 六个电子数据库进行初步搜索，搜索词涉及青少年、SAIDs 和精神健康问题或症状，并使用了相关的医学主题词（MeSH terms）。同时，还对纳入文章的参考文献列表进行了搜索。
2. 研究选择：从数据库搜索获得的标题、摘要和引用信息被导出到 Endnote 库，然后导入 Covidence 综述管理系统。第一作者对所有摘要和标题进行筛选，选择符合纳入标准的研究全文进行进一步评估。对于不确定是否纳入的文章，由第二作者进行审查，三位作者共同讨论直至达成共识。所有的识别、筛选和纳入决策均记录在 Covidence 中，并以 PRISMA 流程图的形式呈现。
3. 主要结果变量和分析：从选定的文章中提取的数据包括作者、发表年份、国家、样本大小和年龄、研究目的和类型、SAID 和精神健康问题的诊断、SAID 活动和精神健康测量指标，以及与精神健康问题相关的关键发现。第一作者使用定制的 Microsoft Excel 电子表格对数据进行提取和编码。研究人员首先对提取的数据进行定量分析和总结，包括研究地点、类型，以及 SAID 和精神健康问题的诊断。随后进行定性分析，识别精神健康问题、年龄和 SAID 这三个研究变量之间的模式，并交叉参考研究、样本特征和研究结果，从而确定研究中可能存在的空白。

五、研究结果

1. 研究特征：在纳入的 41 项研究中，39 项在临床环境中进行，37 项为观察性研究，最常见的研究设计是案例研究（18 项）和横断面研究（14 项）。只有一项丹麦的基于人群的回顾性队列研究对 SAIDs 进行了综合调查，且该研究也是唯一一项调查进食障碍的研究。21 项研究在土耳其进行，其余 19 项来自 13 个不同国家，还有一项为跨国研究，涉及 7 个国家的多个中心。研究最多的 SAIDs 是贝赫切特综合征（14 项）和家族性地中海热（15 项），这反映了这些疾病在土耳其的较高患病率以及较长的临床记录。其他研究的 SAIDs 还包括冷吡啉相关的周期性综合征（cryopyrin - associated periodic syndromes，CAPS）、慢性非细菌性骨髓炎（chronic nonbacterial osteomyelitis，CNO）、甲羟戊酸激酶缺乏症（mevalonate kinase deficiency，MKD）、肿瘤坏死因子受体相关的周期性综合征（tumour necrosis factor receptor - associated periodic syndrome，TRAPS）、全身性幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA）和周期性发热、口疮性口炎、咽炎和腺炎（periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis，PFAPA）等。大多数研究（35 项）使用标准方法记录疾病活动度，其中急性期反应物（acute phase reactants，APR）是最常被引用的指标（15 项），其他疾病活动度指标包括 SAID 每年发作频率（6 项）、发作近期性（1 项）和疾病持续时间（7 项）。
2. 青少年 SAIDs 患者的精神疾病：14 项研究使用横断面、病例对照或队列研究设计，调查了 SAID 人群中精神疾病的患病率，其中涉及 FMF 的研究有 12 项、贝赫切特综合征的研究有 1 项、SAIDs 综合研究有 1 项。11 项研究发现，患有 SAIDs 的青少年比健康同龄人或患有慢性疾病的同龄人更容易出现精神健康问题；3 项研究则发现，经过稳定治疗的 FMF 青少年患者与健康对照组在抑郁、焦虑和情绪及社会功能方面的测量结果没有显著差异。
3. 青少年 SAIDs 患者的抑郁和焦虑：41 项研究中有 26 项调查了抑郁和抑郁症状。研究发现，FMF 青少年患者的抑郁评分高于健康对照组，且抑郁与 SAID 的治疗抵抗、症状严重程度、发病年龄早、治疗延迟时间长和疾病持续时间长等特征显著相关。13 项研究表明，焦虑和抑郁都与 SAID 活动有关。例如，在一项对大量以色列患者的研究中，发现 FMF 与抑郁和焦虑之间存在强烈关联；另一项研究发现，FMF 患者中，抑郁和焦虑的增加与 SAID 发作、住院次数和治疗不依从性的增加显著相关。此外，一些儿科研究发现，精神健康问题的增加与急性 SAID 炎症发作的近期性或 SAID 发病年龄早有关。总体而言，29 项研究表明 SAIDs 与精神健康问题之间存在关联，其中抑郁和焦虑最为常见。14 项比较研究中有 11 项发现，患有 SAIDs 的青少年在精神健康问题测量指标上的得分显著高于对照组。
4. 进食障碍与 SAIDs：一项基于丹麦约 100 万儿童和青少年的人群前瞻性队列研究调查了进食障碍与 SAIDs 的关系，发现患有自身炎症性疾病（主要为 SAIDs）的年轻人患未明确分类进食障碍的几率比健康同龄人高 2.79 倍，男性患者的这一比例更是高出 8.40 倍。
5. 严重精神疾病与严重 SAID 发作：严重精神疾病，包括精神病、严重抑郁、急性焦虑和急性发作的强迫症及抽动障碍，主要在需要急性医疗管理的严重 SAIDs 病例研究中被报道。17 项病例研究中有 12 项将出现的精神疾病诊断为与 SAID 炎症发作相关的器质性疾病或与之密切相关。
6. 伴有神经和精神症状的 SAIDs：文献中记录了 SAIDs 的神经系统表现，包括 FMF、CAPS、MKD、TRAPS 和贝赫切特综合征等。7 项涉及贝赫切特综合征和 TRAPS 的研究报告了神经系统症状，如头痛、面瘫、偏瘫、运动障碍、癫痫、异常脑成像，以及精神健康问题，如精神病、抑郁、强迫症和抽动障碍。
7. 精神健康和生活质量测量：24 项研究通过医学检查诊断精神健康问题，15 项研究使用了 17 种不同的标准化测量方法来量化各种精神健康症状，其中焦虑和抑郁测量方法最为常用。9 项研究测量了生活质量（Quality of Life，QOL），部分研究报告称，SAIDs 青少年患者的 QOL 和精神健康状况显著低于健康对照组，或与 SAID 活动呈负相关。但也有研究发现，经过稳定治疗的 FMF 青少年患者与对照组相比，并未经历明显的精神健康问题或 QOL 下降。

六、讨论

1. SAIDs 与精神健康问题的关联：在本综述纳入的 41 项研究中，31 项报告了青少年 SAIDs 与精神健康问题之间存在明显关联。其中 12 项研究使用了大样本的比较研究，结果一致且显著。这些研究发现，SAIDs 患者的抑郁和 / 或焦虑评分显著高于对照组，抑郁尤其与 SAID 严重程度增加、治疗抵抗、发病年龄早和 / 或治疗延迟时间长有关。此外，一项基于人群的前瞻性队列研究还发现，SAIDs 青少年患者患进食障碍的风险显著增加，尤其是男性患者。这些发现与炎症在焦虑和抑郁中的作用，以及免疫系统紊乱患者中抑郁的高发生率的相关文献一致。
2. 抑郁、焦虑与 SAID 活动的关系：抑郁和焦虑与 SAID 活动显著相关，包括 SAID 发作频率和近期性、住院次数增加以及治疗不依从性。此外，SAID 炎症血清标志物升高、焦虑和抑郁都与 SAID 发病年龄早、治疗延迟时间长、治疗抵抗和治疗不依从性有关。焦虑和抑郁在 SAIDs 青少年患者中的严重程度和患病率随年龄增长而增加，焦虑与炎症发作有关，而抑郁与焦虑有关，这表明抑郁可能是炎症长期累积影响的标志。
3. 严重 SAID 与精神疾病：10 项研究描述了严重 SAID 和需要急性护理并限制一个或多个生活领域的精神疾病之间的关系。SAID 发作与精神健康症状在发作、进展、恢复或复发时的一致性，表明两者之间存在关联，需要进一步的相关性和纵向研究来深入探讨。病例研究中观察到的 SAID 活动与精神健康问题的关系，与其他研究设计的结果基本一致。
4. 有限的关联发现：尽管多数研究支持 SAIDs 与精神健康问题之间的关联，但仍有部分研究发现两者之间的关联不明显或微不足道。一些研究中，虽然提及了精神健康问题，但未进一步探讨其与 SAID 的关联；部分研究样本量较小，可能影响了研究结果；此外，一些研究将精神健康问题视为 SAID 活动或治疗的次要或不良影响，这一假设可能也对研究结果产生了干扰。
5. SAID 与精神科治疗的相互作用：抗炎和免疫调节治疗对精神健康问题的影响已得到广泛研究。本综述中的病例研究经常报告，在成功治疗 SAID 后，精神症状会得到缓解，无论是否同时进行精神科治疗。此外，有研究表明，选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin re - uptake inhibitors，SSRI）不仅可以改善精神健康问题，还能降低 SAID 发作频率和血清炎症标志物水平。这表明，SSRI 可能是预防 SAIDs 青少年患者精神健康问题的重要治疗选择。
6. 研究设计的局限性：本综述中的大多数研究采用观察性设计，如横断面、病例对照或队列研究，这些研究样本量较大，为 SAID 活动与精神健康问题之间的关联提供了较高水平的证据支持。然而，由于贝赫切特综合征和 FMF 在土耳其的高患病率，使得研究结果的普遍性受到限制。此外，大量的病例研究、系列研究和小型开放标签试验反映了 SAIDs 的罕见病特征。尽管病例研究常被认为证据质量较低，但在本综述中，病例研究结果为 SAIDs 与精神健康问题之间的关系提供了更多临床严重和急性病例的模式和见解。部分研究在设计上存在局限性，例如，一些研究假设精神健康问题是 SAID 生活不良经历的次要后果，而非疾病本身的一部分，这影响了研究设计、结果和结论；部分研究排除了有精神病史的参与者，可能降低了研究结果的效力和可获得的见解。
7. 对未来研究的启示：本综述表明，需要进一步开展涉及成人、青少年和儿童 SAIDs 患者的研究。目前的研究仅涉及 10 种 SAIDs，且只有一项研究对 SAIDs 进行了综合调查，而实际上 SAIDs 种类繁多，还有大量未明确分类的病例。因此，需要更多有足够样本量的研究，涵盖本综述未涉及的 SAIDs、综合研究 SAIDs（包括未分类类型）以及 SAID 之间的比较研究，以明确和区分 SAID 家族中精神健康问题的模式。由于现有研究在地域上的局限性，需要在其他地区开展更多研究，以提高研究结果的普遍性。此外，还需要研究涉及更广泛的 SAIDs 和并发精神疾病的情况，系统地测量 SAID 发作前后的精神健康状况，以更好地理解精神健康问题与 SAID 炎症发作之间的关系。同时，更多的前瞻性队列研究和有足够样本量的病例对照研究，以及纵向研究设计，对于明确 SAID 活动与精神健康问题之间的风险和因果关系至关重要。

七、总结

本综述首次全面探讨了青少年 SAIDs 与精神健康问题的研究现状。研究发现，青少年 SAIDs 患者存在多种精神健康问题表现，从稳定治疗的 SAIDs 患者的亚临床症状，到严重 SAIDs 患者的严重精神障碍诊断。大多数研究表明，SAIDs 与青少年精神健康问题之间存在关联，治疗抵抗、促炎标志物、SAID 严重程度、发作近期性和疾病持续时间等因素与特定 SAIDs 研究中的焦虑或抑郁密切相关。部分研究还发现了 SAID 炎症发作、焦虑和抑郁之间的方向性关联，以及 SAID 发病年龄早与睡眠、情绪和行为障碍之间的联系。然而，目前的研究仍存在局限性，需要进一步研究以确定这些关联是否适用于其他 SAIDs。本综述明确了 SAIDs、SAID 活动与特定 SAIDs 青少年患者精神健康问题之间的关联，建议在临床实践中常规评估和治疗这一人群的精神健康问题。未来的研究需要进一步推广这些发现到其他年龄组、地区和特定 SAIDs，量化这一人群患精神健康问题的风险，并深入理解炎症与精神健康问题之间的关系，从而为临床管理提供更完善的指导。