综述：癫痫发生过程中的临床前 PET 成像：探寻生物标志物和治疗靶点

这篇综述聚焦癫痫发生过程，探讨正电子发射断层扫描（PET）在癫痫研究中的应用。通过分析多种动物模型，研究 PET 示踪剂标记的不同生物标志物变化，发现其在代谢、神经炎症等方面均有改变，为寻找癫痫生物标志物和治疗靶点提供依据，助力癫痫治疗发展。

　　

癫痫与 PET 成像研究背景

癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，全球约有 5000 万人受其困扰，每年新增约 240 万病例。它并非单一疾病，包含 40 多种临床综合征，病因多样，包括遗传、结构、代谢等因素，部分病因尚不明确。根据患者对抗癫痫药物的反应，癫痫可分为药物敏感型和药物抵抗型，其中约三分之一的患者存在药物抵抗问题。目前，还没有能够预防、减轻或延缓癫痫发展的抗癫痫发生药物，因此寻找新的生物标志物和治疗靶点迫在眉睫。

在癫痫研究中，动物模型发挥着至关重要的作用。遗传模型通过对动物进行基因改造使其更易发作；获得性癫痫模型则通过电刺激或化学刺激诱导癫痫，如点燃模型和癫痫持续状态（SE）后自发反复癫痫发作（SRS）模型。这些模型为研究癫痫发生机制和开发新的抗癫痫药物提供了重要平台。

正电子发射断层扫描（PET）作为一种强大的非侵入性神经成像技术，能够在癫痫发生过程中，监测大脑分子水平的变化，包括代谢紊乱、神经炎症、血脑屏障（BBB）功能障碍、神经受体表达改变以及突触囊泡糖蛋白 2A（SV2A）受损等。PET 成像可在动物接受潜在抗癫痫治疗前后，对癫痫发生和发展过程进行纵向研究，有助于评估癫痫发生的进展、严重程度以及治疗效果。

研究方法：文献检索策略

为全面了解 PET 在癫痫研究中的应用，研究人员于 2024 年 7 月在 PubMed 数据库进行了文献检索。检索词包括（“epilepsy” OR “epileptogenesis”）AND （“molecular imaging” OR “PET” OR “positron emission tomography”）AND （“rat” OR “mouse” OR “animal”），仅纳入英文文献。同时，还从综述文章的引用和检索结果的参考文献中筛选相关研究，且未对研究时间进行限制，排除同一研究小组使用相同示踪剂和时间点的重复研究。

研究结果

1. 大脑代谢相关研究
   • 18F -FDG 和18F -FET 在癫痫研究中的应用：18F - 氟代脱氧葡萄糖（18F -FDG）是一种广泛应用于肿瘤学、心脏病学和神经病学的放射性示踪剂，它可作为细胞代谢的指标，其摄取增加与葡萄糖消耗增加相关。在癫痫临床研究中，18F -FDG -PET 在颞叶癫痫（TLE）中可显示发作期高代谢和发作间期低代谢，还可用于儿童耐药性癫痫的特征描述。而O?(2?18F - 氟代乙基)-L - 酪氨酸（18F -FET）主要用于神经肿瘤学，在脑肿瘤引起的癫痫患者中摄取升高，但在局灶性癫痫患者中未见差异。
   • 不同动物模型中大脑代谢的变化：在大鼠匹鲁卡品模型中，癫痫持续状态（SE）后 4 - 24 小时出现颞叶或全脑葡萄糖高代谢，随后在癫痫发生的早期和潜伏期，边缘和边缘外区域18F -FDG 摄取减少；18F -FDG 摄取与癫痫发展和严重程度相关，还与神经元细胞数量和星形胶质细胞增生有关。在大鼠全身性海人酸（KA）模型中，SE 后 1 - 35 天全脑代谢降低，海马区18F -FDG 摄取与神经元细胞数量无相关性，但与星形胶质细胞功能改变有关；该模型中18F -FET 摄取在 SE 后 3 天和 10 天下降，17 天恢复正常。在小鼠脑内 KA 模型中，18F -FDG -PET 显示 SE 后第 1 天高代谢，第 8 天转变为低代谢。在大鼠电刺激基底外侧杏仁核（BLA）模型中，慢性癫痫阶段海马区18F -FDG 摄取减少，且与行为改变相关。在大鼠和非人灵长类动物的点燃模型中，均观察到全脑葡萄糖低代谢，在 PTZ 点燃大鼠模型中，海马区18F -FDG 摄取可预测点燃结果。
   • 大脑代谢在癫痫发生中的作用总结：多数癫痫持续状态后模型显示，癫痫发生过程中18F -FDG 摄取在早期升高，随后在潜伏期和慢性期下降，且与神经元损失、神经炎症和癫痫发作频率相关，表明其可能是癫痫发展和严重程度的潜在早期预测指标。而18F -FET 在癫痫发生中的作用尚存在争议，需要更多研究确定其是否可作为生物标志物。
2. 神经炎症相关研究
   • 神经炎症与癫痫发生的关系及相关靶点：长时间的大脑炎症在癫痫发生和发展中起重要作用，可通过破坏星形胶质细胞的稳态功能和增强促惊厥活性，促进神经元过度兴奋和癫痫发作。转运体蛋白（TSPO）、嘌呤能 P2X7 受体（P2X7R）和单胺氧化酶 B（MAO - B）是神经炎症的重要靶点，在人类癫痫中均有表达增加的现象。
   • 不同动物模型中神经炎症相关靶点的变化：在大鼠匹鲁卡品模型中，TSPO - 靶向的11C -PK11195 PET 显示，SE 后 2 - 22 天除小脑外，大多数脑区示踪剂摄取和结合潜力增加；MAO - B 在体外放射自显影研究中显示，SE 后 15 天海马区、6 周后杏仁核和丘脑、12 - 14 周后梨状皮质结合增加。在大鼠全身性 KA 模型中，18F -PBR111 显示 SE 后 1 周前脑多数区域、2 - 6 周边缘系统示踪剂分布容积增加；18F -DPA - 714 在 SE 后 3 天和 7 天边缘区域示踪剂摄取和结合潜力增加；P2X7R 在严重 SE 后 48 小时，小鼠杏仁核内 KA 模型和大鼠海马内 KA 模型中均显示摄取增加。在小鼠和大鼠脑内 KA 模型中，使用不同示踪剂研究 TSPO 表达，结果显示其在 SE 后不同时间点和脑区有不同程度的增加，且与不同阶段的胶质细胞有关。在大鼠电刺激 BLA 模型中，18F -GE180 显示 SE 后 2 - 10 周海马区、杏仁核、丘脑和顶叶皮质摄取增加，且 2 周时杏仁核和部分脑区摄取与癫痫发作频率相关；药物抵抗性癫痫大鼠(R)?11C -PK11195 摄取增加。
   • 神经炎症在癫痫发生中的作用总结：通过 TSPO PET 研究发现，癫痫发生过程中脑炎症的时间进程和区域分布呈现一定规律，TSPO 表达在 SE 后 2 天开始升高，在潜伏期达到高峰并持续到慢性期，但潜伏期 TSPO 表达对癫痫发展和严重程度的预测价值尚不清楚。P2X7R 和 MAO - B 分别作为反应性小胶质细胞和星形胶质细胞的更特异性标记物，P2X7R 在癫痫发生潜伏期表达增加，但信号较弱；MAO - B 在癫痫发生中的体内成像研究有待开展，以明确星形胶质细胞对癫痫发生的具体贡献。
3. 血脑屏障相关研究
   • 血脑屏障在癫痫发生中的作用及研究方法：血脑屏障（BBB）通过紧密连接和主动外排机制保护大脑，但脑损伤可能导致 BBB 通透性增加，引发神经炎症，促进癫痫发生。同时，BBB 上的 P - 糖蛋白（P - gp）等多药转运体活性增强可能限制抗癫痫药物进入大脑，导致药物抵抗。PET 成像可使用11C - 维拉帕米等示踪剂测量 P - gp 功能。
   • 不同动物模型中血脑屏障的变化：在大鼠匹鲁卡品模型中，68Ga -DTPA PET、99mTc -DTPA 单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和 Gd - DTPA 增强 MRI 显示，SE 后 2 天 BBB 通透性增加，主要影响海马区、内嗅皮层、梨状皮质、丘脑和杏仁核；11C - 维拉帕米 PET 研究发现，SE 后 2 天海马区、丘脑和小脑的 P - gp 功能增强。在大鼠和小鼠 KA 模型中，对比增强 MRI 显示 SE 后不同时间点 BBB 通透性增加，但 PET 研究较少；在大鼠全身性 KA 模型中，SE 后 7 天11C - 维拉帕米 PET 显示 P - gp 功能降低。在大鼠电刺激 BLA 模型中，11C - 奎尼丁 PET 显示耐药性癫痫大鼠海马区摄取增加，但与人类耐药性 TLE 患者结果存在差异。
   • 血脑屏障在癫痫发生中的作用总结：对比增强 MRI 在检测 BBB 渗漏方面比 PET 更敏感，纵向 MRI 研究表明，癫痫发生早期 BBB 渗漏增加，潜伏期恢复，慢性期再次出现一定程度的破坏，但 BBB 渗漏对癫痫发展和其他变化的具体贡献仍存在争议。目前对癫痫发生过程中 P - gp 功能的 PET 成像研究有限，需要更多纵向研究来明确其时空变化特征及其在癫痫发生和药物抵抗中的作用。
4. 神经受体相关研究
   • 神经受体与癫痫发生的关系：癫痫发生会导致兴奋性和抑制性神经传递失衡，神经受体如代谢型谷氨酸受体（mGluR）、GABAA?受体、5 - 羟色胺受体5?HT1A?和大麻素受体 1（CB1R）的表达和分布改变，可能是癫痫病因之一。
   • 不同动物模型中神经受体的变化：在大鼠匹鲁卡品模型中，mGluR1 在 SE 后 3 周丘脑结合潜力降低，mGluR5 在 SE 后 1 天和 7 天全脑结合潜力降低；GABAA?受体在 SE 后 1 天杏仁核和梨状皮质结合减少，慢性期海马区也减少；18F -MPPF PET 显示慢性癫痫期隔区5?HT1A?受体结合潜力增加，但免疫组化未发现受体表达改变，提示可能是内源性 5 - 羟色胺浓度降低导致。在大鼠全身性 KA 模型中，11C -FMZ PET 显示 SE 后 2 天和 7 天海马区、枕叶皮质、顶叶皮质和尾状核GABAA?受体密度降低。在大鼠电刺激 BLA 模型中，18F -MPPF PET 显示慢性癫痫期隔区5?HT1A?受体结合潜力增加。在大鼠和非人灵长类动物的点燃模型中，18F -MPPF PET 显示点燃大鼠内嗅皮层、隔区和海马区5?HT1A?受体结合增加；非人灵长类动物杏仁核点燃模型中，18F -MK - 9470 显示内侧颞叶、丘脑CB1受体结合增加，同侧岛叶减少。
   • 神经受体在癫痫发生中的作用总结：癫痫发生的 SE 后大鼠模型中，早期就出现谷氨酸能和 GABA 能神经传递的改变，mGluR5 和GABAA?受体在初始和潜伏期表达降低，且慢性期两者恢复情况不同，可能导致兴奋性 - 抑制性平衡失调，促进癫痫发作。5?HT1A?受体在癫痫慢性期结合增加，可能与内源性 5 - 羟色胺浓度降低有关，恢复内源性 5 - 羟色胺浓度可能是治疗癫痫的策略之一，但需要更多研究明确其在癫痫发生潜伏期的作用。在非人灵长类动物研究中，发现CB1受体在点燃过程中结合增加，可能是一种内源性保护机制。
5. 突触相关研究
   • SV2A 与癫痫发生的关系：神经元细胞死亡、突触丢失和异常突触重组是癫痫发生的常见变化，SV2A 作为突触囊泡的跨膜蛋白，可能是突触密度的潜在标记物，其功能障碍可能参与癫痫发展。
   • 不同动物模型中 SV2A 的变化：在大鼠匹鲁卡品模型中，体外放射自显影研究显示癫痫发生潜伏期 SV2A 结合减少，慢性期恢复，但研究未考虑年龄匹配对照。在大鼠全身性 KA 模型中，纵向18F -UCB - H PET 成像显示，癫痫发生早期、潜伏期和慢性期多个脑区 SV2A 摄取减少；体外放射自显影研究也证实了多个脑区 SV2A 结合下调。在大鼠脑内 KA 模型中，体外放射自显影研究观察到多个脑区 SV2A 结合从 SE 后 1 - 90 天减少，且最初主要在注射侧，随后扩展到对侧。
   • SV2A 在癫痫发生中的作用总结：总体而言，癫痫发生动物模型中 SV2A 结合持续降低，但匹鲁卡品模型慢性期结果存在差异。SV2A 主要表达于 GABA 能突触，其持续降低可能与 GABA 能系统减少有关，也可能与神经退行性变有关，但具体原因仍存在争议。

研究结论

本综述充分展示了非侵入性 PET 成像在临床前癫痫研究中的重要价值。通过不同示踪剂，PET 成像能够对癫痫发生过程中的多种生物标志物进行研究，包括大脑代谢、神经炎症、血脑屏障功能、神经受体和突触相关变化等。这些研究为理解癫痫发生机制提供了重要线索，表明代谢改变和神经炎症是癫痫发生的关键机制，葡萄糖代谢可能是抗癫痫发生治疗的有前景的靶点。

同时，PET 成像在预测癫痫严重程度和发作频率方面具有潜力，有助于寻找体内生物标志物，识别有癫痫或共病风险的患者，为癫痫诊断和药物开发提供重要依据。然而，在研究过程中也存在一些需要考虑的因素。不同动物模型的差异可能导致癫痫发生过程的不同，影响研究结果；针对同一受体的不同示踪剂可能产生不同结果；应开展更多纵向研究，综合评估多种指标，以更好地了解疾病进展；将 PET 成像与其他神经成像技术（如 MRI）结合，并与视频脑电图、免疫组化分析和行为表现数据相关联，将有助于更深入地理解 PET 生物标志物对癫痫病理特征的影响。

综上所述，PET 成像已为癫痫发生机制的研究提供了重要信息，在未来，有望通过该技术识别癫痫发展的生物标志物，为癫痫患者的治疗选择和监测提供有力支持，推动癫痫治疗领域的发展。