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这篇综述聚焦尤因肉瘤（ES），探讨酪氨酸激酶受体（RTKs）在 ES 中的作用及酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的疗效与安全性。研究发现部分 TKIs 如卡博替尼、安罗替尼等有治疗潜力，但仍需更多研究，对指导 ES 治疗意义重大。
### 尤因肉瘤（ES）概述
尤因肉瘤（ES）是一种侵袭性很强的原发性骨恶性肿瘤，多发于儿童和青少年，年发病率为每百万人 2.93 例，是继骨肉瘤和骨软骨瘤后的第三大常见原发性恶性骨肿瘤，占所有骨肿瘤的 6%。它常发生在骨盆、股骨和胫骨等部位，也可出现在软组织中，如胸壁、臀肌和胸腔等。
ES 细胞在组织学上的特征是小圆形细胞，细胞核占据大部分嗜酸性细胞质，且与骨肉瘤和软骨肉瘤不同，ES 细胞不产生基质 。多数 ES 样本存在 t (11;22)(q24;q12) 染色体易位，形成 EWS/FLI 融合转录因子，促使 ES 细胞恶性增殖。不过，ES 和其他尤因家族肿瘤（EFTs）并不局限于传统的 EWSR1-FLI1 易位，还存在 EWSR1 或 TLS/FUS 与 ETS 家族其他成员的融合情况，但较为罕见。
目前，ES 的标准治疗方案包括手术、化疗和放疗，这使得局部病变患者的 5 年生存率提高到 70%。然而，复发或转移性 ES 患者的 5 年生存率仅约 25%，且治疗费用高昂。因此，靶向治疗作为一种更具选择性的治疗方式，逐渐受到关注，其中酪氨酸激酶受体（RTKs）是重要的靶向位点，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）则是一类关键的靶向药物。
RTKs 在 ES 中的作用
RTKs 激活后主要通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）和 Src 家族蛋白等信号通路发挥作用。在 MAPK 信号通路中，RTK 激活会使 MAPK1 和 MAPK2 磷酸化，进而调节与细胞分化、侵袭和存活相关基因的表达；PI3K 被招募后会使蛋白激酶 B（Akt）磷酸化，Akt 可调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的激活、细胞存活、增殖以及血管生成；RTKs 还能作为 Src 激活的上游调节因子，其激活涉及 Ras 和 Ras 样鸟苷三磷酸酶（GTPases） 。
在 ES 中，多个 RTKs 呈现异常表达。胰岛素样生长因子 1 受体（IGF1R）可促进细胞分裂、迁移和侵袭，与癌症转移相关 。ES 患者的 IGF1 水平显著高于对照组，IGF1R 在 ES 样本中的表达率达 76.1% - 57% 不等，高表达与患者预后不良、生存期缩短相关，且在转移性和复发性 ES 中表达更高 。血管内皮生长因子受体（VEGFR）对血管生成至关重要，VEGF 在 ES 肿瘤中的过表达率为 55% - 60%，VEGFR2 在肿瘤细胞和内皮细胞中高表达，与肿瘤体积和微血管密度相关，是重要的预后因素 。表皮生长因子受体（EGFR）所属的 HER 家族在细胞功能调节中起关键作用，EGFR 在 ES 样本中表达率较高，但 HER2 在 ES 治疗中似乎并非重要靶点，HER4 表达与无事件生存期降低和转移性疾病相关 。干细胞因子受体（KIT）参与基因表达、细胞存活和增殖等过程，在 ES 患者中存在一定比例的突变，多数患者表达 KIT 和其配体 SCF，但 KIT 基因激活突变与蛋白表达的一致性尚未明确 。血小板衍生生长因子受体（PDGFR）在伤口愈合、胚胎发育等方面有重要功能，虽然在 ES 样本中未发现激活突变，但 PDGFRα 和 PDGFRβ 均有表达和激活 。肝细胞生长因子受体（HGFR 或 c-MET）在细胞运动、侵袭、增殖和抗细胞死亡中发挥关键作用，HGFR 基因在 ES 病变中的突变率为 9%，其蛋白在所有样本中均有检测到，且膜表达与总生存期降低相关 。
TKIs 在 ES 治疗中的应用
多种 TKIs 已在 ES 治疗中进行评估，可分为多酪氨酸激酶抑制剂和选择性酪氨酸激酶抑制剂。
- 多酪氨酸激酶抑制剂
- 阿帕替尼（Apatinib）：主要靶向 VEGFR2，也抑制 Ret、KIT 和 c-src 受体 。回顾性研究显示，其治疗 ES 患者的客观缓解率（ORR）在 40% - 70% 之间，中位无进展生存期（PFS）为 2 - 16 个月不等，部分患者出现 3 - 4 级不良事件（AEs），毒性较高，仍需前瞻性大样本研究进一步确定其临床疗效。
- 安罗替尼（Anlotinib）：能抑制 VEGFR、PDGFRα/β、KIT 和 FGFR1 。单药治疗 ES 患者的 ORR 为 37.5%，6 个月无进展生存率为 50% 。与长春新碱和伊立替康联合治疗时，儿科患者的完全缓解率达 33.3%，部分缓解率为 55.5%，且毒性可耐受，对患者生活质量无负面影响。
- 卡博替尼（Cabozantinib）：靶向 VEGFR2、HGFR、RET 和 KIT 。不同研究中，ES 患者的 ORR 在 25% - 25.6% 之间，中位 PFS 为 3.4 - 5.7 个月，中位总生存期（OS）为 8 - 10.2 个月，虽有一定疗效且耐受性良好，但 67.8% - 75% 的患者会出现至少一种严重 AE 。
- 瑞戈非尼（Regorafenib）：主要作用于 VEGFR1 - 3、RET、FGFR1、PDGFRβ 和 KIT 。单药治疗 ES 患者的 PFS 为 11.4 - 14.8 周，ORR 为 11% - 56%，与长春新碱和伊立替康联合治疗时，部分 ES 患者可达到部分缓解或稳定疾病状态，整体毒性可接受，但严重 AE 发生率较高（56% - 82%） 。
- 帕唑帕尼（Pazopanib）：抑制 VEGFR - 1 - 3、PDGFRα、PDGFRβ 和 KIT 。回顾性研究中，3 例 ES 患者使用帕唑帕尼治疗，2 例病情稳定，1 例进展，但该药物对骨肉瘤有一定疗效 。
- 索拉非尼（Sorafenib）：靶向 VEGFR 2 - 3、PDGFβ、Flt - 3、KIT 和 RET，还抑制 RAF/MEK/ERK 通路 。回顾性研究显示，ES 患者的 ORR 为 75%（整体组），5 年总生存率为 64.5%（整体组），联合治疗时部分 ES 患者可达到较好的治疗效果，但 94.8% 的患者会出现 3 级或更高级别的 AE 。
- 阿昔替尼（Axitinib）：对 VEGF 受体 1 - 3 有强效抑制作用 。在 I 期试验中，ES 患者仅 1 例病情稳定超过 6 个周期，缺乏足够数据评估其对 ES 的疗效和安全性，需进一步开展大样本临床试验。
- 西地尼布（Cediranib）：高度选择性地靶向 VEGFR1 - 3 。I 期试验中，1 例 ES 患者出现部分缓解，但伴有双侧无症状气胸，同样需要更多研究来明确其在 ES 治疗中的价值。
- 乐伐替尼（Lenvatinib）：抑制 VEGFR 1 - 3、FGFR1 - 4、PDGFRα、KIT 和 RET 。在 I/II 期研究中，与依维莫司联合治疗包括 ES 在内的儿科实体瘤时，所有患者均出现 AE，47.1% 的患者出现 3 - 4 级 AE 。
- 选择性酪氨酸激酶抑制剂
- 吉非替尼（Gefitinib）：抑制 EGFR 。在多项临床试验中，因纳入的 ES 患者数量少，证据有限。有研究显示单例 ES 患者达到部分缓解，治疗耐受性良好，但仍需更多研究评估其对 ES 的临床益处。
- 伊马替尼（Imatinib）：抑制 KIT 和 PDGFR 。多项研究表明，伊马替尼对复发性 ES 的治疗效果不佳，多数患者病情进展，仅在部分高表达 PDGFRα 和 KIT 的患者中观察到部分缓解 。
讨论
ES 是一种罕见且生长迅速的原发性骨癌，复发或转移性 ES 患者预后较差。本研究验证了 RTKs 作为 ES 治疗靶点的有效性，并分析了 TKIs 的临床疗效。部分 TKIs 如卡博替尼、安罗替尼、瑞戈非尼和阿帕替尼等展现出一定的治疗前景，但仍需更大规模的临床试验来充分评估其疗效 。与单克隆抗体相比，TKIs 在 ES 及相关肿瘤治疗中通常更有效，这可能与其细胞内外的作用机制和更广泛的抑制谱有关，有助于应对骨肉瘤的高度异质性 。
联合治疗是提高 ES 治疗效果的重要方向。目前多项临床试验正在评估 TKIs 与其他药物联合治疗的有效性，有望为 ES 治疗提供更有效的方案 。同时，TKIs 治疗也存在一些问题。一方面，其常引发与作用机制相关的毒性反应，如靶向 VEGFR2 的药物会导致高血压、伤口愈合不良等不良反应 ；另一方面，患者对 TKIs 的耐药性也是一大挑战，常见的耐药机制包括靶向 RTK 的扩增、RTK 基因突变导致 TKI 无法结合以及恶性细胞对 TKI 摄取减少等 。
为了改善 ES 治疗效果，还需采取多种措施。应确定更多有效的生物标志物，以筛选更可能对 TKIs 治疗产生响应的患者，提高治疗的针对性 。可考虑将 TKI 治疗作为 ES 的一线治疗方案，就像 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者那样 。在临床试验中纳入生活质量评估，能更全面地评估 TKIs 的安全性和毒性 。此外，还需开发新一代 TKIs 或采用联合治疗策略来克服耐药性问题 。
结论
本研究明确了 RTKs 在 ES 发生和转移中的关键作用，部分 TKIs 在 ES 治疗中取得了令人鼓舞的成果，为个性化治疗提供了可能。随着研究的深入，更多生物标志物的发现和联合治疗方案的探索将有助于提高 ES 治疗的成功率，推动精准医学在 ES 治疗中的应用，为攻克这一恶性肿瘤带来新的希望。
