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为探究幼龄动物癫痫性脑病病因，研究人员对患癫痫和异常行为的 4 月龄孟加拉小猫开展 CAD 基因研究。发现 p.Ser2015Asn 变异影响 CAD 功能，证实该变异致病。这有助于检测患病及携带猫，提示尿苷补充疗法或有效，且为研究人类疾病提供动物模型。
在神秘的生命科学领域，遗传疾病一直是研究者们试图攻克的难题。发育性和癫痫性脑病 50 型（DEE50）是一种严重的早期发作的神经代谢紊乱疾病，由 CAD 基因双等位基因功能缺失变异引起。该基因编码的多酶蛋白对从头嘧啶核苷酸合成至关重要。未经治疗的 DEE50 患者常面临生命危险，但口服尿苷补充剂能通过非 CAD 依赖的补救途径促进嘧啶合成，缓解病情。尽管如此，由于症状与其他疾病重叠、缺乏特异性生物标志物，且健康人群中存在大量未知致病性的 CAD 错义变异，导致该疾病常被漏诊。目前全球仅报道了约 50 例 CAD 缺陷患者，对于这种罕见疾病的研究仍存在诸多空白。
为了深入了解这种疾病，来自英国格拉斯哥大学、瑞士伯尔尼大学等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们以一只患有顽固性癫痫和异常行为的 4 月龄孟加拉小猫为研究对象，旨在探究其发病的遗传机制，并寻找潜在的治疗方法。研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。在临床诊断方面，对小猫进行了全面的临床检查，包括信号采集、病史询问、身体和神经系统检查、血液检测、血清生化分析、氨水平检测、传染病血清学检测、脑部磁共振成像（MRI）、脑脊液（CSF）分析以及有机酸尿症筛查等。在基因检测层面，提取小猫的基因组 DNA 进行测序，并与 99 只对照猫的基因组数据进行对比分析，同时采用 Sanger 测序对候选变异进行验证。此外，运用了 AlphaMissense 和 FoldX 等软件进行致病性预测，通过功能细胞增殖实验评估变异对 CAD 活性的影响。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- 临床数据：4 月龄雄性孟加拉小猫有三周的全身性强直性癫痫发作史，伴有口面部受累和异常行为。身体检查除轻微眼部分泌物和良好身体状况外无明显异常，神经系统检查发现异常精神状态和双侧威胁反应缺失。血液检查显示轻度淋巴细胞增多和红细胞分布宽度增加，其他诊断测试基本无异常。小猫对药物治疗仅部分有效，最终因生活质量受损被安乐死。
- 遗传分析：对患病小猫基因组测序并与对照猫对比，发现 CAD 基因中的 ChrA3:NC_058370.1:g.118,599,900 C>T 变异，对应蛋白水平的 XP_011279586.1:p.(Ser2015Asn)。对 110 只未患病孟加拉猫基因分型，发现 4 只携带者，证实突变等位基因在该品种中低频存在。
- 计算机模拟和功能基因组分析：人和猫的 CAD 蛋白高度相似，Ser2015 在动物中高度保守，位于 CAD 的天冬氨酸转氨甲酰酶（ATCase）结构域。计算机模拟显示，Ser2015Asn 变异会破坏 ATCase 结构域的寡聚化，影响 CAD 功能。功能细胞增殖实验表明，表达野生型 CAD 的细胞能正常增殖，而表达 Asn2015 突变体的细胞无法增殖，确认该变异具有致病性。
在研究结论与讨论部分，研究人员认为 p.Ser2015Asn 变异是导致小猫癫痫性脑病的原因，其致病机制可能是影响了 ATCase 结构域关键 α 螺旋的稳定性，进而破坏了 CAD 的寡聚化和酶活性。虽然该变异的致病性在动物变异分类指南（AVCG）下被归类为可能致病，但研究人员认为这一分类过于保守。此次发现的小猫临床表型与人类 DEE50 患者相似，且出现了 CAD 缺陷患者常见的血液学异常。不过，该研究存在一定局限性，如缺乏明确的组织病理学诊断、未进行脑电图（EEG）评估以及未开展尿苷治疗试验等。
总的来说，这项研究意义重大。它首次报道了动物中自然发生的 CAD 缺陷病例，为遗传检测识别患病和携带猫提供了依据，同时提出尿苷补充疗法可能是治疗患病小猫的有效方法。此外，携带该变异的猫有望成为研究人类罕见癫痫性脑病发病机制的自发大型动物模型，为进一步探索这种疾病的奥秘提供了新的方向和可能。
