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肝细胞癌（LIHC）死亡率高，现有诊疗手段受限。研究人员整合多组学数据，研究免疫原性细胞死亡相关基因（ICDRGs）和细胞衰老相关基因（CSRGs）在 LIHC 中的作用。构建的预后风险模型有一定预测准确性，为肝癌诊疗提供新靶点和思路。
肝细胞癌（Liver hepatocellular carcinoma，LIHC）是一种在全球范围内发病率和死亡率都居高不下的恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命健康。目前，肝细胞癌的早期诊断和预后评估主要依赖于一些生物标志物，但这些标志物的准确性有限，导致许多患者在疾病晚期才被发现，错过了最佳治疗时机。此外，肝细胞癌的发病机制复杂，传统治疗手段效果不佳，迫切需要探索新的治疗靶点和策略。在这样的背景下，青岛大学附属烟台毓璜顶医院的研究人员开展了一项旨在深入探究肝细胞癌分子机制的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员为了挖掘肝细胞癌的潜在生物标志物和治疗靶点，对免疫原性细胞死亡相关基因（Immunogenic cell death-related genes，ICDRGs）和细胞衰老相关基因（Cellular senescence-related genes，CSRGs）在肝细胞癌中的差异表达及其对患者预后的影响展开研究。
在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：首先，从公共数据库（如 GEO 数据库和 TCGA 数据库）中获取了多个肝细胞癌相关的数据集，包括 GSE25097、GSE46408、GSE121248 和 TCGA-LIHC 数据集。然后，利用 R 语言中的多个包进行数据处理和分析，例如使用 sva 包去除批次效应，limma 包进行数据标准化和注释；运用 DESeq2 包识别差异表达基因（Differentially Expressed Genes，DEGs） ；借助 clusterProfiler 包进行基因本体（Gene Ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路富集分析等。
在研究结果方面：
- 数据合并与差异基因筛选：通过去除批次效应，整合 GSE25097、GSE46408、GSE121248 数据集，并单独分析 TCGA-LIHC 数据集。经分析，共鉴定出 16 个免疫原性细胞死亡和细胞衰老相关的差异表达基因（ICDR&CSRDEGs），如 UBE2T、HJURP 等。这些基因在不同样本组中的表达存在差异，且部分基因位于特定染色体区域，如 CENPA、DLX2 和 HJURP 位于染色体 2 上。
- 功能富集分析：GO 和 KEGG 通路富集分析表明，这 16 个 ICDR&CSRDEGs 主要富集在细胞周期调控、染色体相关组件以及多种癌症相关通路中。基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）显示，这些基因在 Notch 表达和加工等相关功能和信号通路中显著富集。基因集变异分析（Gene Set Variation Analysis，GSVA）则揭示了 20 条在肝细胞癌和对照组之间存在显著差异的通路，如 TNFα 信号通路、PI3K-AKT-mTOR 信号通路等。
- 突变和拷贝数变异分析：体细胞突变（Somatic Mutation，SM）分析发现，TP53 是肝细胞癌样本中突变率最高的基因，达到 28%。拷贝数变异（Copy Number Variation，CNV）分析显示，16 个 ICDR&CSRDEGs 在肝细胞癌样本中存在 CNV。
- 预后风险模型构建与评估：基于 16 个 ICDR&CSRDEGs，研究人员构建了肝细胞癌的预后风险模型。经评估，该模型在 1 年时具有较高的预测准确性（AUC 在 0.7 - 0.9 之间） ，2 年和 3 年时准确性有所下降（AUC 在 0.5 - 0.7 之间）。此外，通过多种统计分析方法验证，风险评分与患者年龄、性别、病理分期等临床变量显著相关。
- 免疫细胞浸润分析：利用单样本基因集富集分析（Single-Sample Gene Set Enrichment Analysis，ssGSEA）算法评估免疫细胞浸润情况，发现肝细胞癌和对照组之间 24 种免疫细胞的浸润丰度存在显著差异。同时，免疫细胞之间存在正相关关系，部分模型基因与免疫细胞浸润也存在相关性，如 CDKN2A 与活化的 CD4+ T 细胞浸润呈正相关，FOXM1 与嗜酸性粒细胞浸润呈负相关。
- 差异基因表达分析：分析预后风险模型相关基因在高低风险组以及肝细胞癌和对照组之间的表达差异，发现 12 个模型基因在不同组间均存在显著表达差异。
在研究结论与讨论部分，研究人员通过整合多组学数据，成功鉴定出 16 个与肝细胞癌相关的关键 ICDR&CSRDEGs，并构建了具有一定预测准确性的预后风险模型。这些关键基因在细胞周期调控、肿瘤发生发展相关信号通路中发挥重要作用，有望成为肝细胞癌预后评估的生物标志物和潜在治疗靶点。免疫细胞浸润分析揭示了肝细胞癌肿瘤微环境中免疫细胞的变化情况，为开发针对性的免疫治疗策略提供了理论依据。不过，该研究也存在一定局限性，如仅在转录组水平进行分析，缺乏蛋白质水平的验证；预后模型的临床适用性和稳定性还需在更大规模的多中心外部队列中进一步验证。未来研究可针对这些不足，开展蛋白质水平的功能验证实验和多中心前瞻性队列研究，以进一步明确这些基因的作用机制，推动肝细胞癌精准诊疗的发展。
