综述：足细胞细胞周期紊乱：一个新兴且日益被认知的现象

本文系统阐述了足细胞（podocytes）作为终末分化细胞在病理刺激下异常重入细胞周期（cell cycle re-entry）导致有丝分裂灾难（mitotic catastrophe, MC）的机制，聚焦于FSGS、IgAN、DKD等肾脏疾病中Notch、mTOR、STAT3等关键通路的作用，为靶向干预足细胞损伤提供新思路。推荐关注MDM2、MYDGF、4E-BP1等潜在治疗靶点。

　　

在肾脏疾病研究领域，足细胞（podocytes）作为肾小球滤过屏障的关键组分，其功能障碍与蛋白尿的发生密切相关。最新综述《足细胞细胞周期紊乱：一个新兴且日益被认知的现象》揭示了这一特殊病理过程的分子机制及其临床意义。

足细胞细胞周期重入/阻滞与有丝分裂灾难

终末分化的足细胞通常处于G₀期静止状态，这依赖于细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CDKI）p27和p57的高表达。然而在病理条件下，多种刺激可促使足细胞异常重入细胞周期。由于独特的细胞骨架结构，足细胞无法同时维持足突结构和完成胞质分裂，最终形成双核/多核足细胞。这种"有丝分裂灾难"（MC）表现为核异常和细胞死亡，是足细胞损伤的重要形式。研究显示，重入细胞周期的足细胞对损伤更敏感，易发生凋亡或从基底膜脱落，导致蛋白尿。

肾脏疾病中的足细胞细胞周期紊乱

原发性肾小球疾病

在局灶节段性肾小球硬化（FSGS）中，MDM2通过Notch1通路诱导足细胞MC；YAP激活促进细胞周期相关蛋白表达；mTORC1/4E-BP1信号异常导致G₁/S期阻滞。遗传因素如INF2基因突变也可通过转录组重编程触发MC。而KLF4和MYDGF则通过抑制STAT3信号或调控RUNX2发挥保护作用。

IgA肾病（IgAN）中，Gas6通过下调p27促使足细胞周期重入。急进性肾小球肾炎（RPGN）则涉及EGFR/STAT3/miR-92a轴异常，后者靶向抑制p57^Kip2。

继发性肾小球疾病

糖尿病肾病（DKD）的机制尤为复杂：

• 蛋白质：TCTP通过mTORC1激活4E-BP1磷酸化；AGEs经NIPP1/PP1/p27^Kip1通路诱导周期阻滞
• 激素：生长激素（GH）激活TGF-β1/Notch信号；甲状腺激素（TH）异常通过TRα1-ERK1/2导致周期紊乱
• LncRNA：evf-2通过hnRNPU调控周期蛋白；MIAT通过Sox4/p53通路促进MC

狼疮肾炎（LN）中PIK3CA突变导致足细胞去分化。HIV相关肾病（HIVAN）则涉及Nef介导的Src/Stat3/MAPK通路激活，以及TERT/Wnt信号异常。

遗传相关肾病

Alport综合征中足细胞呈现"最优肥大"现象——G₁期停滞可代偿功能，但S/G₂/M期进展则有害。Dent-2病则因OCRL1突变影响内吞和周期调控。

潜在治疗策略

药物方面：

• 降糖药：利格列汀（DPP4抑制剂）延缓周期进程
• 抗肿瘤药：钒复合物诱导G₂/M期阻滞
• 天然化合物：熊果酸（UA）通过p62/NF-κB/MDM2/Notch1通路缓解MC

关键靶点蛋白：

• Profilin1缺失导致肌动蛋白聚合异常引发MC
• HDAC1/2缺失引起Ki67表达增加和周期重入
• GSK3β是维持足细胞终末分化的关键激酶
• 组蛋白乙酰转移酶MOF缺陷导致G₂/M期阻滞

展望与挑战

当前研究证实，不同肾脏疾病虽起始诱因各异，但最终均汇聚于足细胞周期紊乱这一共同病理终点。未来研究需明确：如何精确调控足细胞停留在"最优肥大"状态而非进入损伤易感期？体外诱导足细胞增殖再移植是否可行？随着对KLF4、MYDGF等保护性分子机制的深入解析，靶向干预足细胞周期紊乱将为肾脏疾病治疗开辟新途径。