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本文聚焦化疗引起的恶心呕吐（CINV），研究通过分析 HTR3A、HTR3B、TACR1 基因多态性，发现其与止吐方案疗效相关。可依患者基因特征选最优方案，为 CINV 个性化防治提供依据，推动精准医学发展。
化疗诱导恶心呕吐（CINV）的现状与研究背景
化疗是抗肿瘤治疗的重要手段，但 CINV 是其常见且令人困扰的副作用，严重影响患者治疗效果和生活质量。国际指南虽依据化疗药物致吐风险给予预防性止吐方案，然而超 50% 患者仍受恶心症状折磨。奥氮平（olanzapine）虽被推荐用于止吐，但添加奥氮平的研究结果不一，且该药物存在嗜睡、非中性粒细胞发热等副作用。此前基因研究多关注 CINV 遗传易感性或术后恶心呕吐，较少评估影响止吐方案疗效差异的遗传因素。本研究旨在探究 HTR3A、HTR3B 和 TACR1 基因多态性与止吐方案疗效的关联，实现个性化选择最优止吐方案。
研究方法
- 研究设计与参与者：本研究患者来自两项先前报道的前瞻性止吐研究（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03386617 和 NCT03079219），均为中国初治乳腺癌女性患者，计划接受（新）辅助阿霉素（doxorubicin）60mg/m2 和环磷酰胺（cyclophosphamide）600mg/m2（AC）化疗。两项研究分别评估不同止吐方案，其一将患者随机分为阿瑞匹坦（aprepitant）/ 昂丹司琼（ondansetron）/ 地塞米松（dexamethasone）（方案 A）或加用奥氮平（方案 B）；其二评估奈妥匹坦 / 帕洛诺司琼（netupitant/palonosetron）/ 地塞米松（方案 C）。研究经相关伦理委员会批准，患者签署额外同意书。
- CINV 评估：在 AC 化疗第一周期，评估呕吐症状、解救止吐药物使用及恶心症状（视觉模拟评分 VAS，0 - 100mm）。关键终点为完全保护（CP，无呕吐、未使用解救疗法且无明显恶心，恶心 VAS < 25mm）和无恶心（NN，恶心 VAS < 5mm），评估涵盖急性期（AC 开始后 0 - 24 小时）、延迟期（24 - 120 小时）和总体期（0 - 120 小时）。
- 基因分型实验室方法：采集患者 10ml 外周血，用商业试剂盒提取基因组 DNA。对 HTR3A、HTR3B 和 TACR1 基因的 3 个候选功能性单核苷酸多态性（SNPs）进行聚合酶链反应（PCR），采用 PCR - 熔解曲线基因分型法，并用桑格测序（Sanger sequencing）验证结果，对偏离哈迪 - 温伯格平衡（Hardy - Weinberg equilibrium）的基因型数据重新检测。
- 统计分析：针对各治疗方案，将患者依 CP 或 NN 情况分组，比较两组基因型，以优势比（OR）、95% 置信区间（CI）和 P 值评估基因型与止吐疗效关联。多变量分析调整临床因素，P < 0.05 为有统计学意义，使用 SAS 9.4 软件分析。
研究结果
- 患者特征：180 例患者参与两项临床研究，129 例同意基因研究，其中 45 例接受方案 A，42 例接受方案 B，42 例接受方案 C。方案 B 和 C 的总体疗效较好，CP 率分别为 57% 和 55%，NN 率分别为 55% 和 52%。
- SNP 基因型与止吐疗效的关联
- 基于 CP 的止吐疗效遗传关联研究：方案 B 中，HTR3B 和 TACR1 基因型显著影响预防疗效。HTR3B rs1176744 位点，TT 纯合子（编码酪氨酸）较 GT 杂合子更易达到 CP，总体期 CP 率分别为 69% 和 30%（OR = 0.200，95% CI：0.049 - 0.825，P = 0.0260），急、延迟期也有类似关联。TACR1 rs3821313 位点，GG 纯合子在方案 B 急性期更易达到 CP（OR = 0.128，95% CI：0.024 - 0.687，P = 0.0165）。
- 基于 NN 的止吐疗效遗传关联研究：方案 A 中，HTR3A rs1176722 位点，GG 纯合子较非 GG 基因型在总体期更易出现恶心，恶心率分别为 83% 和 50%（P = 0.0252），急、延迟期趋势相似。
- CINV 预防性治疗中的基因 - 基因相互作用
- HTR3B 和 TACR1 双基因基因型效应：HTR3B rs1176744 和 TACR1 rs3821313 相互作用影响止吐疗效。rs1176744 TT 和 rs3821313 GG 纯合子患者，方案 B 的 CP 率（83.3%）显著高于方案 A（29%）（P = 0.0027）；而 rs1176744（GG 或 GT）和 rs3821313（AA 或 GA）基因型组合患者，方案 C 的 CP 率（67%）数值上最高。
- HTR3A 和 TACR1 双基因基因型效应：HTR3A rs1176722 和 TACR1 rs3821313 相互作用也影响疗效。rs1176722 和 rs3821313 均为 GG 纯合子患者，方案 A 的 CP 率最低（17%），方案 B 最高（70%）（P = 0.0159）；rs1176722（AA 或 GA）和 rs3821313（AA 或 GA）基因型组合患者，方案 C 的 CP 率（67%）相对较高。
- CINV 遗传和临床风险因素的多变量分析：多变量分析显示，方案 B 中，HTR3B rs1176744 TT 纯合子患者各期 CP 率显著更高；TACR1 rs3821313 GG 纯合子与急性期 CP 显著相关。
讨论
本研究中，传统三药方案 A 的 CP 和 NN 率较低，加用奥氮平的方案 B 虽有改善，但延迟期 CINV 仍困扰超 40% 患者，方案 C 的 CP 和 NN 率也仅 55% 和 53%，且奥氮平存在副作用。此前 CINV 基因研究结果不一致，可能因研究人群异质性和评估基因多态性范围广。本研究虽有样本量小等局限，但针对初治乳腺癌患者前瞻性研究，采用当代止吐方案，聚焦恶心症状评估。研究发现，方案 B 中 HTR3B rs1176744 TT 纯合子和 TACR1 rs3821313 GG 纯合子患者 CP 率高；方案 A 中 HTR3A rs1176722 GG 纯合子患者恶心率高；方案 C 疗效受基因型影响小且总体优于方案 A。基因 - 基因相互作用分析表明，特定基因型组合患者有更优的止吐方案选择。综上，CINV 预防需结合临床和治疗相关因素及药物基因组分析进行个性化防治，未来可探索基于基因分析的方案组合优化止吐预防。
