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这篇研究构建了结合多基因风险评分（PRS）、高或中等外显率基因的致病性变异（PVs）及流行病学风险因素的乳腺癌风险评估模型。该模型提升了风险分层准确性，对推进撒哈拉以南非洲地区乳腺癌防控意义重大。
研究背景
乳腺癌是全球女性最常见的癌症。在非洲，由于缺乏基于人群的乳腺癌筛查项目，多数乳腺癌确诊时已处于晚期，死亡率与高收入国家相当。个性化风险评估、风险分层筛查及生物标志物指导治疗，有望降低乳腺癌死亡率。但现有多数风险评估模型基于欧洲人群开发，对非洲人群适用性有限。同时，针对非洲本土女性乳腺癌风险评估工具的临床效用存在诸多未知，如在基于流行病学风险因素的模型中加入遗传信息能否改善风险评估。
研究方法
- 研究设计与人群：这是一项多中心病例对照研究，1998 年在尼日利亚开始招募女性，2011 年扩展至喀麦隆和乌干达，2018 年结束招募。病例通过医院肿瘤科招募，对照从其他门诊和社区招募。研究获各研究地点伦理委员会批准，所有参与者均签署知情同意书，遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。
- 风险因素评估：通过结构化问卷收集非遗传风险因素，包括人口统计学、生活方式、家族乳腺癌病史、良性乳腺疾病史、月经和生殖史等，并测量身高、体重和采集血样。纳入的乳腺癌风险因素有初潮年龄、产次、母乳喂养总月数、良性乳腺疾病史、一级亲属乳腺癌家族史、身高、体重指数（BMI）和饮酒情况。
- 利用来自相关联盟的非洲裔女性基因型数据，检测高或中等外显率基因（如BRCA1、BRCA2、PALB2、ATM、CHEK2、TP53、BARD1、RAD51C和RAD51D）中的致病性变异（PVs）。
- 统计分析：在风险估计模型中，变量以连续或二进制形式输入，BMI、产次和身高有特定建模方式。对部分缺失值进行均值插补，并开展敏感性分析。
- 基于先前开发的联合和混合多基因风险评分（PRS），计算 46387 个单核苷酸变异（SNV）的 PRS。利用 iCARE R 包估计 80 岁前乳腺癌的终生绝对风险，结合多种风险因素的系数计算综合风险。
- 通过受试者工作特征曲线下面积（AUROC）评估模型性能，进行年龄调整的 ROC 分析。使用特定 Stata 包计算 AUROC，用 R 和 Stata 软件进行分析，双侧P < 0.05 为有统计学意义。
研究结果
- 研究对象基本特征：共纳入 1686 名女性，其中 996 例为病例，690 例为对照。病例平均年龄 49.5（12.2）岁，对照平均年龄 41.5（13.8）岁。多数参与者来自尼日利亚（96.0%）。与对照相比，病例母乳喂养时间更短，良性乳腺疾病史、乳腺癌家族史和饮酒比例更高，携带更多基因 PVs，PRS 均值更大。
- 模型性能评估：年龄调整后，仅 PRS 模型的 AUROC 为 0.579（95% CI，0.549 - 0.610），PRS 加 PVs 模型的 AUROC 为 0.609（95% CI，0.579 - 0.638），仅流行病学风险因素模型的 AUROC 为 0.702（95% CI，0.676 - 0.729），而整合流行病学风险因素、PRS 和 PVs 的联合模型 AUROC 提升至 0.723（95% CI，0.698 - 0.748）。敏感性分析结果相似。
- 风险分层与再分类：联合模型在多个风险阈值下改善了风险分层。以 10% 或更高的终生绝对风险为阈值，联合模型将 12.0% 的病例（120 例）归类为高风险，仅流行病学风险因素模型和 PRS 加 PVs 模型分别将 3.7%（37 例）和 5.0%（50 例）的病例归类为高风险。联合模型还将更多病例重新分类到更高风险类别，更多对照重新分类到更低风险类别，净重新分类指数为 8.0%。
- 亚组分析：按绝经状态分析，联合模型在绝经前和绝经后女性中表现相似。使用欧洲人群开发的 313 SNV PRS 的模型性能不如基于非洲裔女性开发的 PRS 模型。将 PVs 限制在BRCA1和BRCA2的敏感性分析显示，包含所有高或中等外显率基因的模型性能略优于仅包含BRCA1和BRCA2的模型。
研究讨论
- 模型优势：本研究构建的综合乳腺癌风险估计模型，整合多种风险因素，使用 iCARE 包考虑了家族史、PVs 和 PRS 在乳腺癌风险中的重叠作用。与仅含流行病学风险因素的模型相比，联合模型准确性更高，能更好地对高风险女性进行再分类，有助于识别不同风险水平的女性，为个性化筛查和预防提供更有针对性的指导。
- 潜在应用：该模型可提高尼日利亚等地的针对性筛查和预防工作，为遗传咨询提供更全面的风险评估工具，有助于合理分配有限资源。非洲裔女性乳腺癌风险的遗传度较高，整合遗传因素对改善该人群的风险分层至关重要。此外，相关研究表明当地人群对基因检测接受度高，为模型应用提供了有利条件。
- 研究局限：研究存在一些局限性。因资金有限，部分参与者未对高或中等外显率基因进行基因分型，可能低估乳腺癌风险。缺乏非洲人高或中等外显率 PVs 的可靠相对风险估计，欧洲人群的外显率估计可能不适用于非洲人群。病例和对照未进行年龄匹配，可能存在年龄相关的混杂因素。当前模型基于病例对照研究，未来需前瞻性队列研究进行校准和验证。
研究结论
整合遗传因素对推进撒哈拉以南非洲地区的乳腺癌风险评估至关重要。在尼日利亚、喀麦隆和乌干达女性的研究中发现，在包含流行病学风险因素的模型中加入 PRS 和高或中等外显率基因的 PVs 携带者状态，可改善乳腺癌风险分层。但该模型仍需进一步开发和验证，以更好地服务于乳腺癌防控工作。
