研究背景
新加坡心力衰竭患病率高于全球平均水平，达 4.5%，且呈上升趋势。这主要归因于心血管危险因素流行、人口快速老龄化以及早期疾病药物治疗进步使患者生存期延长。对于终末期心力衰竭（ESHF）患者，治疗选择有限。供体心脏严重短缺，许多患者因高龄或合并症无法进行心脏移植。2012 年，耐用左心室辅助装置（LVAD）作为移植禁忌患者的治疗选择被引入新加坡。政府考虑对 LVAD 进行补贴，但需要临床效益和成本效益方面的证据。
国际随机临床试验表明，LVAD 相比最佳药物治疗（MM）可显著提高患者生存率。第一代 LVAD 作为终点治疗（DT）时，1 年生存率为 52%，第二代提高到 68%，最新一代 5 年生存率达 52%。同时，最新一代 LVAD 还能改善患者生活质量，减少不良事件（AEs）。然而，LVAD 的临床效益与医疗资源投入是否匹配尚不明确。新加坡本地未开展相关成本效益分析，国际上的证据也不一致。虽然第一代 LVAD 的增量成本效益比（ICER）远超传统阈值，但后续几代产品的 ICER 逐渐降低，不过仍高于传统阈值。考虑到新加坡医疗成本相对较低，LVAD 在该国可能具有成本效益。本研究旨在从医疗系统角度评估 LVAD 与 MM 对移植禁忌患者的终生成本效益。
研究方法
本经济评估经新加坡国立大学机构审查委员会批准，豁免伦理审查和知情同意，遵循综合卫生经济评估报告标准（CHEERS）。研究采用马尔可夫模型，利用 Excel 2502 版本模拟 15 年内 LVAD 和 MM 的成本与健康结局。研究队列包括 ESHF 患者，其射血分数低于 25%，纽约心脏协会（NYHA）心功能分级为 III - IV 级，且对指南指导的药物治疗无效，因高龄（≥60 岁）或合并症（如癌症、肺部疾病、活动性感染、自身免疫性疾病和物质使用障碍）无法进行心脏移植。
模型包含 2 个存活状态（ESHF 存活和中风后 ESHF 存活）和 1 个死亡状态。患者每月在不同健康状态间转换，同时记录短期不良事件发生率。由于依赖和不依赖正性肌力药物的患者生存和治疗成本不同，研究对这两组患者的健康状态转换分别建模。
在生存分析方面，由于缺乏 LVAD 与 MM 的头对头比较试验，研究采用间接比较法。利用多项试验结果，包括最新一代 LVAD 与第二代 LVAD 的 5 年生存结局等，估计新加坡移植禁忌患者的生存率。对于 LVAD 组，根据 MOMENTUM 3 试验的死亡率数据，通过数字提取、拟合生存分布（选择 Weibull 分布）、外推至 15 年并根据新加坡生命表进行年龄调整来估计生存率。对于 MM 组，通过计算不同代 LVAD 与 MM 比较试验中的全因死亡率风险比（HR）乘积，乘以 LVAD 每月死亡率得到 MM 每月死亡率并转换为概率。同时，根据正性肌力药物使用情况进行分层分析。
不良事件和心力衰竭住院方面，每月中风、中风后死亡率及其他不良事件概率从同行评审文献中获取。除中风外，其他不良事件一般较轻且恢复快，假定在发生周期内恢复。
效用评估上，使用健康状态效用（HSUs）估计质量调整生命年（QALYs），HSUs 范围从 0（死亡）到 1（完全健康）。无中风存活患者的 HSUs 根据 NYHA 症状分级相关效用的加权平均值估计，中风后存活患者根据中风严重程度分配 HSUs。对于短期不良事件，包括心力衰竭住院，在事件发生周期内将 HSUs 降低 10%，直至患者死亡时效用为 0。
成本估算从医疗系统角度出发，依据新加坡护理效果署指南。LVAD 成本从新加坡国家心脏中心获取，其他相关成本利用新加坡晚期心力衰竭患者队列研究的计费数据估计。成本以 2023 年新加坡元（SGD）为单位，每年按 3% 进行贴现。研究还咨询临床医生以确认模型的表面效度。
在分析方法上，计算 ICER 作为主要指标，即 LVAD 与 MM 的平均增量成本除以平均增量 QALYs。参考美国心脏病学会和美国心脏协会建议，以及世界卫生组织历史指南，将 ICER 低于人均国内生产总值（GDP）（114,000 新加坡元，85,075 美元）定义为具有成本效益（高价值），在 1 - 3 倍人均 GDP 之间为中等价值，等于或高于 3 倍人均 GDP 为低价值。通过概率敏感性分析考虑模型输入的统计不确定性，进行 1000 次蒙特卡罗模拟。同时进行单向确定性敏感性分析，用文献中的低端和高端估计值替代输入，评估基础结果的稳健性。通过 3 种情景分析探讨替代结构假设的影响，包括使用新加坡国家心脏中心数据估计 DT LVAD 生存率和不良事件概率、假设最大生存时间为 10 年、不区分正性肌力药物使用状态使用总体平均生存和成本估计。此外，进行阈值分析，估计总植入成本、不良事件成本和 LVAD 生存获益需改变的程度，以达到每获得一个 QALY 的 ICER 低于 114,000 新加坡元的目标。统计分析使用 Stata 18 版本，通过比较不同回归结果选择生存分布，分析队列计费数据为描述性统计，情景分析中本地观察到的不良事件发生率按每患者年事件数估计。
研究结果
模型启动时，队列平均年龄为 64（12）岁，78%（范围 68% - 86%）的患者依赖正性肌力药物。基础案例分析中，LVAD 植入患者平均生存期为 5.95 年，获得 4.15（95% 不确定区间 [UI]，1.90 - 6.95）个 QALYs，成本为 496,969 新加坡元（95% UI，391,903 - 627,302 新加坡元；370,872 美元；95% UI，292,465 - 468,136 美元）；MM 治疗患者平均生存期为 1.29 年，获得 0.71（95% UI，0.32 - 1.65）个 QALYs，成本为 92,292 新加坡元（95% UI，51,038 - 209,030 新加坡元；68,875 美元；95% UI，38,088 - 155,993 美元）。LVAD 相对 MM 增量获得 3.45 个 QALYs，增量成本为 404,678 新加坡元（301,999 美元），ICER 为 117,370 新加坡元（95% UI，62,110 - 304,198 新加坡元；87,590 美元；95% UI，46,351 - 227,013 美元）/QALY，表明 LVAD 对移植禁忌人群是中等价值的干预措施。概率敏感性分析中，50% 的 ICER 复制值低于每 QALY 114,000 新加坡元的阈值。确定性敏感性分析中，ICER 范围为 79,238 - 207,648 新加坡元（59,133 - 154,961 美元）/QALY。
对于依赖正性肌力药物的患者，LVAD 增量获得 3.71 个 QALYs，增量成本为 395,442 新加坡元（295,106 美元），ICER 为 106,458 新加坡元（79,446 美元）/QALY，属于高价值；对于不依赖正性肌力药物的患者，增量获得 2.50 个 QALYs，增量成本为 437,424 新加坡元（326,436 美元），ICER 为 174,798 新加坡元（130,446 美元）/QALY。概率敏感性分析中，依赖和不依赖正性肌力药物患者的 ICER 分别有 59% 和 19% 低于高价值阈值。确定性敏感性分析中，依赖正性肌力药物患者的 ICER 范围为 71,063 - 190,255 新加坡元（53,032 - 141,981 美元）/QALY，不依赖患者的 ICER 范围为 122,260 - 299,183 新加坡元（91,239 - 223,271 美元）/QALY。两组患者的 ICER 均受植入手术和设备成本、LVAD 感染概率及感染成本影响，依赖正性肌力药物患者的 MM 常规护理成本影响也较大，不依赖患者的 LVAD 与 MM 生存率差异影响较大。
情景分析中，使用新加坡临床数据估计 LVAD 生存率使 ICER 增加到 118,711 新加坡元（88,590 美元）/QALY；假设生存时间为 10 年而非 15 年，ICER 增加到 136,603 新加坡元（101,943 美元）/QALY；不区分正性肌力药物使用状态构建模型，ICER 为 107,444 新加坡元（80,182 美元）/QALY。
阈值分析显示，要使全人群 ICER 达到高价值，LVAD 的总植入成本、终生不良事件成本或全因死亡率 HR 需分别降低 3%、11% 或 5%。对于不依赖正性肌力药物的患者，总植入成本需降低 44% 或全因死亡率 HR 降低 54% 才能达到高价值 ICER，终生不良事件成本无法充分降低以实现该目标。依赖正性肌力药物患者 ICER 为高价值的概率，在总植入成本降低 20%、33% 和 54% 时，分别可提高到 75%、85% 和 95%。
讨论
本研究首次提供了新加坡 LVAD 用于 ESHF 的经济评估证据。研究发现，LVAD 相比 MM 可带来更高的质量调整生存，但成本也更高，对移植禁忌人群是中等价值的干预措施。然而，其价值因正性肌力药物使用情况而异。依赖正性肌力药物的患者占移植禁忌人群的大部分（试验参与者的 68% - 86%，本地患者约 80%），其 ICER 较低，属于高价值；不依赖正性肌力药物的患者则需大幅降低价格和 / 或提高生存率，才能使 ICER 达到高价值阈值。
概率敏感性分析证实，LVAD 对依赖正性肌力药物人群可能具有高价值，但统计不确定性导致在相当比例（41%）的情况下结论为中等价值。当使用一些极端输入估计值或限制生存时间为 10 年时，依赖正性肌力药物患者的 ICER 变为中等价值。虽然 10 年 ICER 可能更接近目前观察到的 LVAD 价值，但考虑到新加坡 LVAD 植入总量和随访时间有限，基础案例 ICER 可能更能反映其规模化应用的价值。敏感性和情景分析一致表明，LVAD 对不依赖正性肌力药物的患者不太可能具有高价值，仍处于中等价值范围。
鉴于依赖正性肌力药物患者的高价值证据及结果的不确定性，决策者可考虑优先为这部分患者提供 LVAD，同时鼓励合理降价（如总植入价格降低 20% - 33%）和 / 或技术进步，以更明确地确定 LVAD 的成本效益。研究结果不支持对不依赖正性肌力药物患者进行补贴。
此前有研究对比了美国和英国的 HeartWare（Medtronic）心室辅助装置（VAD）与 MM 的成本效益，该 VAD 因一系列缺陷于 2021 年退市，且相关研究未考虑设备缺陷，导致 ICER 被低估。英国另一项研究表明，LVAD 在传统阈值（30,000 英镑，略低于人均 GDP）下不具有成本效益，但在临终干预的较高阈值（50,000 英镑 / QALY）下具有成本效益。然而，英国已用更难达到且不太慷慨的严重程度修正因子取代临终溢价。本研究结论与英国研究一致，即 LVAD 对全移植禁忌人群是中等价值干预措施，但本研究计算的 ICER 更接近人均 GDP，且发现 LVAD 对多数依赖正性肌力药物的患者在传统阈值下具有高价值。
研究优势与局限
本研究的优势在于按正性肌力药物使用情况对成本和结局进行建模，情景分析中使用总体平均估计值计算出的较低 ICER 凸显了直接对亚组差异建模的重要性。研究利用年龄调整后的生存率和高质量临床成本估计进行本地化分析，在情景分析中创新性地使用本地观察性生存证据，并通过对中风后生存进行分区展示了方法的严谨性。研究结果可用于为补贴决策提供参考，首次表明 LVAD 在传统阈值下对多数亚组患者具有成本效益，阈值分析也为降低结果不确定性提供了参考。
研究也存在一些局限性。首先，使用北美随机临床试验的死亡率数据估计生存率，虽考虑了年龄差异，但新加坡 ESHF 患者生存率可能受年龄以外因素影响。尽管使用新加坡本地 LVAD 患者观察死亡率得出类似结论，但仍需对更多患者进行更长时间监测。其次，MM 生存率估计使用了 20 多年前的 REMATCH 试验结果，虽认为医疗疗法改进主要在早期疾病阶段，且本研究方法考虑了共同的时间趋势，但仍需当代使用实验或准实验方法（如倾向得分法）结合更多观察证据进行验证。第三，虽对正性肌力药物使用亚组的生存率进行了估计，但先前试验中亚组特异性不良事件概率和 LVAD 症状改善情况报告不一致，只能基于总体数据进行假设。不良事件概率和效用虽不是最有影响力的模型输入，但有亚组特异性数据会使结果更完善。第四，虽按正性肌力药物使用情况报告结果，但社会因素对 LVAD 和 MM 结局的影响尚不清楚，本研究也未评估治疗的公平性影响。
研究结论
本经济评估发现，LVAD 对移植禁忌且依赖正性肌力药物的患者可能具有较高价值，适度降价或技术进步可提高结论的可信度。但对于不依赖正性肌力药物的患者，需极端改变才能使 LVAD 具有高价值。
