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这篇研究聚焦终末期肾病（ESKD）透析患者。通过差异分析发现，医保过渡性药物附加支付调整（TDAPA）政策实施后，钙敏感受体激动剂（calcimimetics）处方量显著增加，尤其在高自付费用和黑、西班牙裔患者中，为改善 ESKD 患者用药提供了重要依据。
一、研究背景
在终末期肾病（ESKD）患者中，几乎所有接受维持性透析的患者都患有继发性甲状旁腺功能亢进（sHPT），这一病症与骨折、心血管事件和死亡密切相关。管理 sHPT 的方法包括使用活性维生素 D、钙敏感受体激动剂（calcimimetics，如西那卡塞 cinacalcet 或依特卡肽 etelcalcetide）和 / 或手术甲状旁腺切除术。约 30% - 35% 的患者会使用钙敏感受体激动剂来治疗 sHPT。
在 2018 年之前，在按服务收费（FFS）的医疗保险（传统医疗保险或医疗保险 A 部分和 B 部分）体系中，大多数透析相关药物被纳入 B 部分的每次透析治疗支付中，但没有静脉注射等效剂型的药物被排除在该捆绑支付之外，而是由 D 部分的独立处方药计划按服务收费进行覆盖。当时，唯一商业化的钙敏感受体激动剂是口服西那卡塞，由 D 部分覆盖，其每月标价高达 600 - 700 美元，许多有处方药保险的患者在获取钙敏感受体激动剂时需要承担高额的自付费用。虽然低收入补贴（LIS）可以提供共付援助，但许多 ESKD 患者并不符合资格。面对高昂的自付费用和有限的预算，患者往往会放弃用药，尤其是没有 LIS 的患者更容易出现因费用导致的不依从情况。
2017 年，静脉注射钙敏感受体激动剂依特卡肽获得美国食品药品监督管理局批准，促使美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）将钙敏感受体激动剂（口服和静脉注射）的支付从 D 部分转移到 B 部分的每次治疗支付捆绑中。从 2018 年 1 月到 2020 年 12 月的这个过渡时期被称为过渡性药物附加支付调整（TDAPA）。在 TDAPA 下，钙敏感受体激动剂由强制性的 B 部分在透析捆绑支付之外按服务收费支付，而不是 D 部分。2021 年，TDAPA 对钙敏感受体激动剂的支付政策结束，它们被纳入 B 部分透析捆绑支付中。TDAPA 消除了在药房取药时的费用分担障碍，将钙敏感受体激动剂的分发从药房转移到透析单位，并且恰逢一种治疗 sHPT 的新疗法推出。由于不同程度 LIS 的患者在 TDAPA 实施前经历了不同的费用分担，该政策为研究药房自付费用对患者获取昂贵药物的阻碍程度提供了机会。研究人员假设 TDAPA 会根据 TDAPA 实施前的费用分担程度成比例地增加钙敏感受体激动剂的处方量，同时考虑时间和患者层面的因素。
二、研究方法
- 伦理审批与数据来源：本队列研究获得了斯坦福大学机构审查委员会的批准，由于这是一项被认为对参与者风险极小的二次数据分析，因此获得了知情同意的豁免。研究遵循加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。研究数据来自美国肾脏数据系统（USRDS），这是一个美国 ESKD 患者的国家登记处，包含（1）参加 FFS 医疗保险患者的医疗保险 A 部分和 B 部分索赔；（2）基于网络的综合肾脏运营（CROWNWeb），这是一个设施报告的临床测量的患者月度数据集，包括血管通路类型；（3）年度透析设施调查，其中包含透析设施的特征。此外，研究还补充了 CMS 的透析设施比较年度文件数据。
- 研究人群：构建了一个纵向的患者季度层面的面板数据集。确定了在 2016 年 7 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间在美国任何时间接受透析的成年（≥18 岁）FFS 医疗保险受益人，这样可以获取 TDAPA 实施前 1.5 年的数据（该政策于 2018 年 1 月 1 日开始实施）和实施后 3 年的数据。TDAPA 支付于 2020 年 12 月 31 日结束，这与分析时 USRDS 最新文件的截止日期相对应。在 2016 年至 2020 年期间，接受透析的患者中约 55% - 65% 是 FFS 医疗保险受益人，其余的有雇主赞助保险（ESI）或医疗保险优势（MA）。为了最大限度地捕捉合并症情况，患者只有在连续拥有至少 1 年的 FFS 医疗保险覆盖时才纳入季度数据。排除了 D 部分注册信息缺失或透析设施数据缺失的患者季度，并对死亡或移植的患者进行了删失处理，同时纳入了肾移植后因移植物衰竭而重新接受透析的患者。
- 研究暴露因素：进行了差异分析。主要分析通过比较不同 LIS 程度患者在 TDAPA 实施前后钙敏感受体激动剂处方的变化来研究处方药的费用分担障碍。LIS 被分为全额补贴（100% 保费补贴且无共付额）、部分补贴（100% 或部分保费补贴且部分共付额）、无补贴（有 D 部分保险但无 LIS）或未参加 D 部分，根据每个季度的主要 LIS 类别进行分类。将 LIS 全额补贴的患者（即无费用分担的患者）作为对照患者。在 TDAPA 实施前，患者钙敏感受体激动剂的自付费用与补贴水平成比例，全额补贴患者的年度中位数（四分位距）为 0 美元（0.00 - 0.00 美元），部分补贴患者为 10.80 美元（6.60 - 19.80 美元），无补贴患者为 657.88 美元（141.00 - 1791.19 美元）。由于 USRDS 不包含 B 部分索赔的自付费用，因此无法确定 TDAPA 实施后钙敏感受体激动剂的费用。
在一项二次分析中，为了估计扩大处方药覆盖范围或将现有非医疗保险来源的药物覆盖转移到医疗保险的效果，研究人员对没有 D 部分保险的患者与由有 D 部分保险患者组成的对照组进行了 TDAPA 实施前后的比较。但该分析的局限性在于无法观察到患者在 TDAPA 实施前通过 D 部分以外的来源（如免费药物样本或雇主赞助的处方药计划）获得钙敏感受体激动剂的情况。
考虑到黑人患者往往比其他种族和民族背景的人患有更严重的 sHPT，研究人员在三重差异分析（即按种族和民族进行的亚组分析）中测试了异质性治疗效果。USRDS 中的种族和民族信息来自医疗证据 2728 表，可能由肾病学家、社会工作者或其他透析单位工作人员填写，可能有或没有患者的参与。种族和民族类别包括亚洲人、黑人、西班牙裔、非西班牙裔白人以及其他（包括美国印第安人或阿拉斯加原住民、夏威夷原住民或太平洋岛民、其他或多种族以及未知）。
4. 主要结局指标：主要结局是在患者季度内是否存在钙敏感受体激动剂处方。在 2016 年 7 月 1 日至 2017 年 12 月 31 日期间，通过医疗保险 D 部分索赔来确定钙敏感受体激动剂处方；在 2018 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间，通过 B 部分透析索赔（使用医疗保健通用程序编码系统代码 J0604 和 J0606）来确定。
5. 协变量：控制了患者层面的人口统计学特征（年龄以及该季度是否同时符合医疗保险和医疗补助的双重资格）、透析方式（中心血液透析、家庭血液透析或腹膜透析）、透析通路类型（动静脉瘘、动静脉移植物、中心静脉导管或腹膜导管）、ESKD 的持续时间以及透析设施特征（营利性状态、独立设施与医院附属设施以及 ESRD 网络）。由于双重医疗保险 - 医疗补助资格与 LIS 共线，因此未对其进行调整。使用 Elixhauser 等人描述的来自住院和门诊索赔的《国际疾病分类第九版（ICD - 9）》和《国际疾病分类及相关健康问题统计分类第十版（ICD - 10）》代码纳入合并症（每年更新）。所有协变量中数据缺失率均低于 2%。纳入了患者层面的固定效应（每个患者的唯一截距），以控制固定的时间不变特征，包括性别和 ESKD 的主要病因；还纳入了时间固定效应（季度指标），以控制各组之间结果的共同时间趋势。
6. 统计分析：进行差异分析以确定部分或无 LIS 患者的钙敏感受体激动剂处方在 TDAPA 实施前后是否发生变化。该模型从概念上比较了 D 部分补贴不足患者（第一个差异）与全额补贴患者（第二个差异）在 TDAPA 实施前后钙敏感受体激动剂处方的差异，所得的差异可以解释为在考虑影响整个人群的未观察到的时间利用模式后，TDAPA 政策导致的钙敏感受体激动剂处方估计变化，结果以绝对百分点（pp）差异报告。
正式分析使用了具有双向固定效应的线性回归。因变量是每个患者季度的钙敏感受体激动剂处方，感兴趣的自变量是 LIS 水平（或 D 部分覆盖情况）与该季度是否在 TDAPA 实施后的交互项。纳入了患者层面和季度层面的固定效应。
为了评估 TDAPA 对不同种族和民族的钙敏感受体激动剂处方的异质性影响，进行了三重差异分析，纳入了种族和民族、LIS 水平（或 D 部分覆盖情况）以及该季度是否在 TDAPA 实施后的所有交互项（省略被固定效应吸收的交互项），估计了 TDAPA 对每个种族和民族群体的钙敏感受体激动剂处方的边际效应。
差异模型仅估计了 TDAPA 实施前后钙敏感受体激动剂处方的平均变化。为了分析政策效果的纵向趋势，进行了事件研究，将 LIS 水平（或 D 部分覆盖情况）与每个季度层面的固定效应进行交互。通过检验 TDAPA 实施前季度的交互项的显著性来评估平行趋势。所有模型在设施层面使用聚类稳健标准误差。
报告了 TDAPA 实施前后按 LIS 水平和 D 部分覆盖情况划分的基线特征，以每组个体的百分比表示。为了评估协变量平衡，进行了以每个协变量为结果的个体未调整差异回归。所得估计值比较了按 LIS 水平（或 D 部分覆盖情况）对患者进行分层时，每个协变量在 TDAPA 实施前后的变化程度。将双侧 P 值小于 0.05 视为具有统计学意义。研究数据于 2023 年 5 月至 2024 年 10 月使用 SAS 统计软件 14.3 版（SAS Institute）和 STATA 17.0 版（StataCorp LLC）进行分析。
三、研究结果
- 基线特征：该队列包括 509765 名独特的 FFS 医疗保险受益人以及 2016 年 7 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间的 4435058 个患者季度。患者的平均（标准差）年龄为 64（14）岁，57% 为男性，4% 为亚洲人，38% 为黑人，15% 为西班牙裔，41% 为非西班牙裔白人，3% 为其他种族和民族。没有 LIS 的患者更可能是男性、非西班牙裔白人、年龄小于 65 岁、接受腹膜透析且 ESKD 持续时间较短；与部分或全额补贴的患者相比，这些患者同时符合医疗保险和医疗补助双重资格、患有糖尿病、心力衰竭和外周血管疾病的可能性更低。
对每个协变量进行未调整差异模型以评估协变量平衡，结果显示 TDAPA 与年龄、ESKD 持续时间、透析方式、透析通路类型、心力衰竭、外周血管疾病、糖尿病、癌症、冠状动脉疾病以及在营利性透析设施透析之间存在显著关联。然而，这些效应估计在百分点基础上较小。按 D 部分覆盖情况划分的基线特征和未调整差异估计显示出类似的模式。
2. TDAPA 对钙敏感受体激动剂处方的影响（按 LIS 划分的差异分析）：TDAPA 通过后（即 2018 年第一季度），季度钙敏感受体激动剂处方的变化模式与 LIS 金额呈负相关：未调整时，有 D 部分保险但无 LIS 的患者增加了 7.1 个百分点，部分 LIS 患者减少了 0.2 个百分点，全额 LIS 患者减少了 3.0 个百分点。在有 D 部分保险但无 LIS 的患者和无 D 部分保险的患者中，增加主要是由于西那卡塞处方的增加，而非依特卡肽处方的增加。
调整混杂因素后，TDAPA 的估计效应是钙敏感受体激动剂处方的分级增加：随着 LIS 增加，处方增加幅度减弱。与全额 LIS 患者相比，TDAPA 实施后，有 D 部分保险但无 LIS 的患者钙敏感受体激动剂处方增加了 9.8 个百分点（95% 置信区间，9.3 - 10.2 个百分点），部分 LIS 患者增加了 2.2 个百分点（95% 置信区间，1.8 - 2.6 个百分点），无 D 部分保险的患者增加了 29.0 个百分点（95% 置信区间，28.4 - 29.6 个百分点）。事件研究同样表明，TDAPA 实施后钙敏感受体激动剂处方立即显著且持续增加，且具有相同的模式。虽然 TDAPA 实施前的回归系数在统计上显著，但接近零（所有 TDAPA 实施前季度均≤2 个百分点），表明各组之间钙敏感受体激动剂处方的趋势大致平行。
3. TDAPA 对钙敏感受体激动剂处方的影响（按 D 部分覆盖情况划分的差异分析）：在 2017 年第四季度至 2018 年第一季度之间，有 D 部分保险的患者钙敏感受体激动剂处方增加了 1.4 个百分点，无 D 部分保险的患者增加了 24.2 个百分点。在调整后的差异模型中，TDAPA 实施后，无 D 部分保险的患者钙敏感受体激动剂处方增加了 25.2 个百分点（95% 置信区间，24.7 - 25.7 个百分点）。事件研究表明，TDAPA 实施后也有类似的百分点增加，并且在整个 TDAPA 期间持续存在。
4. 不同种族和民族的差异（三重差异分析）：在比较有 D 部分保险但无补贴的患者和无 D 部分保险的患者与全额补贴患者时，观察到不同种族和民族的结果存在显著差异，但在比较部分补贴与全额补贴患者时未观察到显著差异。TDAPA 实施后，黑人患者的钙敏感受体激动剂处方增加最多（无补贴患者：13.5 个百分点 [95% 置信区间，12.6 - 14.3 个百分点]，交互作用 P < 0.001；无 D 部分保险患者：36.6 个百分点 [95% 置信区间，35.6 - 37.7 个百分点]，交互作用 P < 0.001），其次是西班牙裔患者（无补贴患者：12.3 个百分点 [95% 置信区间，10.9 - 13.6 个百分点]，交互作用 P < 0.001；无 D 部分保险患者：29.0 个百分点 [95% 置信区间，27.2 - 30.8 个百分点]，交互作用 P < 0.001），与非西班牙裔白人患者（无补贴 [参考组]：7.2 个百分点 [95% 置信区间，6.5 - 7.9 个百分点]；无 D 部分保险 [参考组]：23.1 个百分点 [95% 置信区间，22.2 - 24.0 个百分点]）相比。
在比较有 D 部分保险和无 D 部分保险的患者时，不同种族和民族群体也存在显著差异，且模式相似。TDAPA 实施后，黑人患者的钙敏感受体激动剂处方增加最多，其次是西班牙裔和亚洲患者，以及其他种族和民族背景的患者，与非西班牙裔白人患者相比。
四、讨论
- 钙敏感受体激动剂处方增加的原因：在这项纵向队列研究中，估计 TDAPA 附加支付使接受维持性透析且有 D 部分保险的 FFS 医疗保险受益人的钙敏感受体激动剂处方增加了 2 - 10 个百分点，具体取决于 LIS 补贴的幅度。钙敏感受体激动剂处方增加可能有多种原因。TDAPA 政策不同程度地减轻了患者在药房取药时的费用分担。研究观察到 TDAPA 实施后钙敏感受体激动剂处方呈分级增加，政策实施前自付费用最高的患者处方增加幅度最大，这与先前的研究一致，即患者在面对高额处方药费用时会部分或完全放弃用药，而有 LIS 的患者不太可能出现因费用导致的不依从情况。虽然 TDAPA 可能降低了患者的自付费用，但由于数据限制，无法报告 TDAPA 实施后钙敏感受体激动剂处方的自付费用。值得注意的是，患者在透析治疗时可能并不清楚钙敏感受体激动剂的自付费用
