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本文对 2017 - 2019 年爱尔兰葡萄胎（HM）病例进行回顾性审计和全国性病理调查。发现爱尔兰 HM 发病率较以往研究有所上升，且全国 GTD 登记中心登记率低。强调需重新评估 HM 发病率，规范诊断报告，推行强制登记以保障患者临床管理。
妊娠滋养细胞疾病概述
妊娠滋养细胞疾病（Gestational Trophoblastic Disease，GTD）是一类在妊娠期间或之后发生的疾病，世界卫生组织（WHO）将其分为两类癌前病变，即完全性葡萄胎（Complete Hydatidiform Mole，CHM）和部分性葡萄胎（Partial Hydatidiform Mole，PHM） ，以及四类恶性疾病，包括侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤（Placental Site Trophoblastic Tumour，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（Epithelioid Trophoblastic Tumour，ETT） 。还有一种新提出的滋养细胞病变 —— 非典型胎盘部位结节，被认为是 ETT 的前体。准确的亚分类依赖于识别独特的病理和基因特征，常需组织病理学检查结合辅助技术。
葡萄胎（Hydatidiform Mole，HM）是 GTD 最常见的表现形式，分为 CHM 和 PHM 两种遗传上不同的类型。CHM 具有两组父系来源的单倍体基因（雄激素性二倍体），PHM 则多一组父系单倍体基因（双雄受精三倍体） 。早期妊娠超声有助于 HM 的检测，在妊娠 10 周前，经典的组织学特征可能不明显时就能发现。少数情况下，女性可能因家族复发性 CHM 而经历不止一次 CHM，这与二倍体双亲来源的葡萄胎妊娠有关。葡萄胎妊娠后，CHM 发展为持续性 GTD 的风险估计为 15% - 20%，PHM 为 0.5% - 5% 。大多数持续性 GTD 病例在诊断后 12 周内出现，但也有更长潜伏期的记录。
GTD 的流行病学数据一直受到限制，原因包括诊断标准应用不一致、缺乏专科诊断服务、药物流产的普及以及发病率报告不规范等。已知的风险因素有产妇年龄极端化和既往葡萄胎妊娠史，饮食和低社会经济地位也可能是潜在风险因素。GTD 的发病率存在明显地理差异，东南亚地区最高（每 1000 次妊娠中有 10 例），西欧和北美较低（每 1000 次妊娠中有 1 - 2 例） 。准确区分葡萄胎和非葡萄胎标本对于风险分层和临床管理至关重要，但即使在有经验的专科转诊中心，使用一致的形态学诊断标准，仍有高达 20% 的 HM 被误诊。使用辅助技术，如 p57 免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）、倍体分析（原位杂交，In Situ Hybridization，ISH 和流式细胞术）和分子基因分型，结合形态学评估，可提高 HM 诊断的准确性。
p57 IHC 是一种廉价且可重复的辅助诊断测试，能显著提高 CHM 与相似病变的组织学鉴别能力。在雄激素性 CHM 中，绒毛细胞滋养层和间质细胞的 p57 染色缺失，少数情况下会出现 p57 染色不一致的绒毛，与雄激素性 / 双亲来源的镶嵌妊娠有关 。DNA 倍体分析（ISH 或流式细胞术）可与形态学评估结合，区分二倍体（CHM 或非葡萄胎）和三倍体（PHM）妊娠，但无法区分双雄受精的 PHM 三倍体和双雌受精的非葡萄胎三倍体，不过这在实际中可能不会导致 PHM 的过度诊断 。分子基因分型使用短串联重复序列（Short Tandem Repeats，STRs）可确定亲代遗传贡献并推断倍性，从而准确分类葡萄胎和非葡萄胎妊娠，但由于成本和技术要求，其在病理实验室的广泛应用受到限制。
虽然 GTD 是所有妇科恶性肿瘤中治愈率最高的，但因其相对罕见，临床管理存在不一致性。对于低风险、非转移性病例，几乎所有患者都有望治愈，许多晚期病例通过适当的治疗方案也能缓解，且不影响生殖状态。研究表明，血清人绒毛膜促性腺激素（human Chorionic Gonadotrophin，hCG）水平正常化后，发生妊娠滋养细胞肿瘤（Gestational Trophoblastic Neoplasia，GTN）的风险很低 。国际经验，尤其是英国的经验表明，集中化的疾病登记和 hCG 监测可显著改善治疗结果，便于早期专科干预、疾病进展监测，并能使用有效、低毒的化疗方案 。
在爱尔兰，2017 年国家癌症控制计划（National Cancer Control Programme，NCCP）设立了国家 GTD 登记、监测和咨询中心，为这种罕见疾病提供多学科护理。确诊或疑似 GTD 的女性可根据国家临床指南自愿在该中心登记，接受监测和后续护理。本研究旨在确定爱尔兰当地 HM 的诊断率，统计全国报告的 GTD 病例数，评估爱尔兰病理实验室辅助诊断技术的使用情况，确定国家 GTD 中心的登记率，并得出爱尔兰全国 HM 的发病率。
材料和方法
本研究开展了两项病理研究以评估爱尔兰 HM 的发病率。第一项是 2017 年至 2019 年在科克大学医院（Cork University Hospital，CUH）进行的局部病理审计，第二项是 2019 年针对爱尔兰所有 33 家病理实验室开展的全国病理调查。
在局部病理审计中，对 CUH 病理实验室 2017 年 1 月至 2019 年 12 月报告的 GTD 病例进行回顾性审查。通过查询实验室数据库，确定研究期间检查的妊娠产物（Products of Conception，POCs）和报告的 HM 病例。CUH 病理实验室与一家大型三级妇产医院（科克大学妇产医院，Cork University Maternity Hospital，CUMH）共处一地，该妇产医院每年约有 8000 例分娩。实验室可进行 p57 IHC 和一种改良的 HER2 双色双半抗原 ISH（Dual - Colour Dual - Hapten ISH，DDISH）检测用于倍体分析，辅助 HM 诊断。CUH 病理实验室获得了爱尔兰国家认证委员会的 ISO 15189 国际标准认证。研究期间，通过内部质量评估和参与两项外部质量保证计划（英国国家外部质量评估服务，UK NEQAS 和北欧质量控制，NordiQC）监测 HER2 DDISH 染色质量，结果显示检测性能令人满意。
全国病理调查使用由国家 GTD 中心指导委员会成员组成的多学科团队设计的问卷进行。问卷包含 21 个问题，旨在确定 2019 年检查的 POCs 数量和报告的 GTD 病例数。问卷还收集不确定病例的信息，即病理报告表明 “不能排除 HM” 或 “疑似 HM” 但未确诊为部分性或完全性葡萄胎的病例，这些病例在数据收集电子表格中记录为 “非典型 POCs” 。此外，问卷还收集了 p57 染色不一致绒毛的病例数，询问了实验室辅助技术（p57 免疫染色、DNA 倍体分析和 STR 基因分型）的使用情况，以及对爱尔兰皇家内科医师学院病理学部（Faculty of Pathology of the Royal College of Physicians of Ireland，RCPI）关于报告 GTD 病例指南的遵守情况。该指南建议在所有 GTD 报告中包含 “建议患者在国家妊娠滋养细胞中心登记” 的内容，以促进患者按照国家 GTD 临床指南进行登记。
将爱尔兰病理实验室问卷回复中的数据与 2019 年国家 GTD 登记处报告的病例进行交叉参考，以确定登记率并找出登记过程中的潜在漏洞。将局部病理审计和全国病理调查收集的数据与之前发表的爱尔兰和国际发病率数据进行比较，以确定全球 GTD 流行趋势。
在统计分析方面，局部审计和全国病理调查的发病率均按每 1000 例出生计算，以 “总出生数” 为分母，定义为每年的活产数和死产数之和。参考南 / 西南医院集团年度报告确定 2017 年至 2019 年 CUMH 的总出生数，爱尔兰全国出生率取自 2019 年医疗保健定价机构报告。所有数据分析均使用 Microsoft Excel 2021 完成。
结果
CUH 为期 3 年的局部病理审计在 1856 例 POCs 中确定了 87 例 HM，发病率为 3.92/1000 活产。其中有 12 例 CHM 和 75 例 PHM，发病率分别为 1/1847 和 1/296 活产，CHM 与 PHM 的比例为 1:6.3。在局部审计中，对 151 例 POCs 进行了 HER2 DDISH 检测，结果显示 66 例（43.7%）为三倍体，81 例（53.6%）为二倍体，4 例（2.6%）结果不明确，9 例 PHM 未进行 HER2 DDISH 倍体分析，最终确定 PHM 共 75 例。
2019 年全国病理调查在 6008 例 POCs 中确定了 170 例 HM，发病率为 2.86/1000 活产。其中有 47 例 CHM 和 123 例 PHM，发病率分别为 1/1266 和 1/484 活产，CHM 与 PHM 的比例为 1:2.6 。大多数（58%，11/19）分析 POCs 的实验室可进行 p57 免疫染色，2 家实验室可进行倍体分析（银染原位杂交，Silver ISH，SISH 和 DDISH），没有实验室可进行分子基因分型。5 家医院实验室承担了 62%（n = 3705）的工作量，其中 4 家医院有围产期病理学家检查和报告 POCs。调查回复率为 100%（19/19），所有处理 POCs 的组织病理学实验室均参与了调查。
将 2019 年全国病理调查中报告的 GTD 病例与国家 GTD 登记处登记的病例进行比较，发现 42%（83/197）确诊或疑似 HM 的病例未登记。所有报告的绒毛膜癌病例均已登记，但 34%（16/47）的 CHM 患者未登记，34%（42/123）的 PHM 患者和 93%（25/27）的 “非典型” POCs 患者未登记 。对 2019 年登记的 GTD 病例回顾发现，6.5%（2/31）的 CHM 患者和 0 例 PHM 患者需要后续化疗。
局部 HM 发病率（3.92/1000）比全国病理调查的发病率（2.86/1000）高 33% 。虽然两项研究中 CHM 的发病率一致，但局部 PHM 发病率（1/296）高于全国水平（1/484） 。与以往爱尔兰研究和国际研究的发病率比较，详见相关表格。
讨论
本研究是爱尔兰国家 GTD 登记处 2017 年设立后，首次收集全国 HM 发病率数据和 GTD 报告实践情况的研究。
CUH 为期 3 年的局部病理审计显示，HM 发病率为 1/255 活产（3.92/1000），几乎是都柏林一项类似的 3 年研究（1/512 妊娠）的两倍 。两项研究 CHM 发病率相似，但本研究中 PHM 发病率显著更高，为 1/296 活产，比都柏林研究高近 60% 。两项研究都使用了倍体技术辅助 PHM 诊断（都柏林使用流式细胞术，科克使用 HER2 DDISH 分析），但都柏林研究使用 “妊娠” 作为分母却未明确其定义，限制了两项研究的准确比较。
都柏林另一项为期 10 年的研究报告的 HM 发病率为 1/253 活产，与本研究局部发病率（1/255 活产）相近，尽管分母不同。在 CHM 发病率方面，都柏林研究报告的发病率（1/1105 活产）高于本研究局部审计结果，但 PHM 发病率相似（1/328 活产） 。两项研究都使用辅助技术（都柏林使用 p57 IHC 和流式细胞术）辅助形态学诊断。本研究局部审计中 CHM 与 PHM 的比例为 1:6.3，表明 PHM 的相对患病率较高，这与爱尔兰和英国类似研究中报告的较高 PHM 发病率一致，只是比例略低 。
全国病理调查得出的 HM 发病率为 1/350 活产（2.85/1000），至少比局部发病率（1/255 活产）低三分之一 。局部发病率显示 PHM 的患病率更高（CHM 与 PHM 的比例为 1:6.3），而全国调查中该比例为 1:2.6 。这种差异可能反映了局部报告实践的差异，经验丰富的围产期病理学家可使用 HER2 DDISH 倍体分析辅助 PHM 诊断。局部广泛使用倍体分析，在 1856 例 POCs 中有 151 例（8.1%）进行了检测，而除科克外，只有一家中心能进行倍体分析，这可能导致科克地区检测到的 PHM 发病率更高。在科克审计（2017 - 2019）中，使用 HER2 DDISH 检测辅助 PHM 诊断时，发现二倍体（53.6%，81/151）和三倍体（43.7%，66/151）的妊娠产物数量相近，这反映并强调了仅依靠形态学诊断 PHM 的困难。全国另一家有倍体分析能力的中心的检测使用模式信息缺失。调查中诊断率的差异表明，未来全国调查不仅应收集技术可用性信息，还应收集使用模式信息（如检测数量占接收 POCs 的百分比，或相对于诊断的 HM 数量的比例）。全国调查共记录了 27 例 “非典型 POCs”，而确诊的 HM 为 170 例。国家 GTD 中心可利用这些信息，结合全国报告发病率差异的数据，讨论如何改进和规范全国的诊断工作。
诊断率的差异可能反映了形态学标准应用的不同、辅助诊断技术的可及性差异，以及早期妊娠时 CHM、PHM 和非葡萄胎妊娠（尤其是非整倍体妊娠）在形态学上的显著重叠 。使用辅助技术辅助形态学检查极大地提高了 PHM 的诊断水平，导致近年来 PHM 相对于 CHM 的发病率有所增加 ，这凸显了在评估 POCs 时将倍体分析纳入常规实践的重要性。
对国家 GTD 临床指南和 RCPI 病理学部关于患者在国家 GTD 中心登记以及对 POCs 使用 p57 IHC 的指导意见的依从性较低，这表明需要提高报告实践的标准化程度 。全国调查结果显示，在每年处理超过 10 例 POCs 的实验室中，29%（4/14）无法进行 p57 IHC 检测，86%（12/14）未建议患者在国家 GTD 中心登记。
对爱尔兰 GTD 登记过程的差距分析显示，国家 GTD 登记处的登记率不理想，近一半（42%，83/197）符合条件的女性未登记。登记缺失可能带来临床风险，尤其是 34%（16/47）的 CHM 患者未登记，而 CHM 患者发生持续性 GTD 的风险较高，需要密切临床监测。GTD 的有效管理依赖于多学科方法和患者在专科中心的登记，这越来越被视为最低标准的医疗护理 。值得注意的是，英国自 20 世纪 70 年代就实施了全国协调的 GTD 计划，有助于实现令人瞩目的长期生存结果 。集中化登记有助于确定全国发病率、开展临床审计和评估服务质量。虽然提高医疗专业人员的意识和承诺可能会改善自愿登记情况，但由于自愿遵守存在挑战，一些专科中心主张强制登记 。
全球 HM 发病率的差异可能归因于数据收集方法不一致、报告时使用不同分母以及辅助诊断技术的可及性差异。本研究中 HM 发病率增加的结果与其他欧洲、斯堪的纳维亚和北美国家的报告基本一致 。例如，荷兰一项为期 20 年的基于人群的研究显示，前 10 年发病率有所上升，尤其是 PHM，随后发病率趋于稳定，总体 HM 发病率为 1.67/1000 分娩 。这一趋势伴随着非典型 POCs 数量的减少，反映了诊断技术的进步。加拿大一项基于医院的回顾性研究，在 27 个月内纳入分子基因分型辅助诊断，报告的 HM 发病率为 3.3/1000 分娩 ，与本研究的局部（3.92/1000 活产）和全国（2.86/1000 活产）发病率相符。值得注意的是，加拿大研究中 CHM 与 PHM 的比例（1:1.7）显示 PHM 的患病率低于本研究，但加拿大研究样本量较小，仅有 49 例 HM（18 例 CHM 和 31 例 PHM）。
本研究中局部 PHM 发病率高于全国和国际水平。虽然有人可能认为这种差异是由于局部对 PHM 的过度诊断，但经过分子基因分型审计，本研究使用的改良 HER2 DDISH 倍体检测并未过度诊断 PHM 。在人群偏倚方面，爱尔兰产妇的平均年龄为 32.5 岁，与欧洲平均年龄（30.6 岁）相比，未发现年轻母亲分娩增多的情况。在种族方面，大多数婴儿（77%）的母亲为爱尔兰国籍。辅助生殖技术（Assisted Reproductive Techniques，ART）在研究期间不太可能影响 HM 发病率，因为 ART 在 2
