综述：外泌体环状RNA调控肿瘤转移前微环境的作用及分子机制研究进展

这篇综述系统阐述了外泌体环状RNA（circRNAs）通过免疫抑制、血管通透性、基质重构和淋巴管生成等机制调控肿瘤转移前微环境（PMN）的最新进展。文章详细解析了circRNAs作为外泌体（EVs）关键载体的生物特性，及其通过miRNA海绵效应（如miR-200a-3p/SPP1轴）和信号通路调控（如PI3K/Akt、JAK/STAT）在多种癌症（CRC、HCC、NSCLC等）转移中的双重作用，为开发靶向转移的诊疗策略提供了理论依据。

　　

2 外泌体环状RNA的生物学特性与功能

外泌体的生物发生与功能
外泌体作为直径40-160 nm的双层膜囊泡，通过多泡体（MVBs）与质膜融合释放，携带蛋白质、脂质和核酸（如circRNAs）。在肿瘤微环境中，外泌体通过TGF-β1/MGAT3轴促进宫颈癌转移，并通过CD47介导的“别吃我”信号逃避免疫清除，成为天然的核酸递送载体。

circRNAs的结构与功能
circRNAs因其外显子反向剪接形成的闭环结构，具有高稳定性（抗RNase降解）和组织特异性。例如，circMAP3K5通过吸附miR-22-3p调控TET2表达，抑制血管内膜增生；而circFAM53B编码的抗原肽可通过MHC-I激活CD8⁺T细胞，触发抗肿瘤免疫。

外泌体-circRNA的运输新角色
研究团队利用RVG-Lamp2b质粒构建的RVG-circDYM-EX外泌体，成功将circRNA递送至脑组织，缓解慢性应激诱导的星形胶质细胞功能障碍。此外，具核梭杆菌（Fn）感染通过hnRNP L/A1依赖的机制促进hsa_circ_0004085外泌体分泌，导致结直肠癌（CRC）化疗耐药。

3 外泌体circRNAs调控转移前微环境的潜在机制

免疫抑制
肝癌来源的circCCAR1通过miR-127-5p/WTAP轴稳定PD-1蛋白，抑制CD8⁺T细胞功能；肾癌外泌体circSAFB2则通过miR-620/JAK1/STAT3通路诱导M2型巨噬细胞极化。膀胱癌中，circ_0013936通过上调FATP2和下调RIPK3，增强髓系抑制细胞（PMN-MDSCs）的免疫抑制作用。

血管渗漏与 angiogenesis
食管鳞癌（ESCC）的缺氧诱导型circ_ZNF609通过miR-150-5p/VEGFA轴促进血管内皮细胞迁移；结直肠癌外泌体circTUBGCP4则通过miR-146b-3p/Akt信号激活CD34⁺内皮细胞，形成转移所需的血管网络。

基质重编程
苯并[a]芘（B[a]P）刺激肝癌细胞分泌的circ_0011496通过miR-486-5p/TWF1/MMP9轴激活肺成纤维细胞，建立前转移生态位。卵巢癌相关成纤维细胞的外泌体circIFNGR2则通过miR-378/ST5通路抑制肿瘤转移。

淋巴管生成
肝癌外泌体circ_0044539通过miR-29a-3p/VEGFA信号促进淋巴结转移前微环境（NPMN）形成，而circDHPS通过CCL5介导前列腺癌骨转移。

4 外泌体circRNAs作为转移性肿瘤治疗靶点的潜力

基于功能获得/缺失策略的circRNA疗法（如CRISPR-Cas13敲低circCSNK1G3）和工程化外泌体（iExosomes递送KRAS siRNA）展现出临床前景。例如，circFNDC3B通过miR-937-5p/TIMP3轴抑制CRC血管生成，而沉默circCORO1C可阻断let-7c-5p/PBX3通路，抑制喉鳞癌转移。

5 结论与展望

外泌体circRNAs通过多维度调控PMN，但其临床转化仍面临靶向效率低和分离技术瓶颈。未来需结合多组学分析和大规模队列验证，推动基于circRNA的精准诊疗策略开发。