综述：ADAM28在恶性肿瘤中的研究进展

这篇综述系统阐述了ADAM28（解整合素金属蛋白酶28）在恶性肿瘤中的多重作用机制，重点探讨其通过切割IGFBP-3、vWF和CTGF等底物，调控肿瘤增殖、转移、耐药及免疫逃逸的分子通路（如PI3K/AKT/mTOR、RAS/MAPK），并论证其作为新型生物标志物和靶向治疗靶点的潜力。文章整合了肺癌、乳腺癌、白血病等领域的最新研究，为肿瘤精准诊疗提供理论依据。

　　

引言

恶性肿瘤已成为21世纪全球公共卫生的重大挑战，传统治疗手段如手术、放化疗存在局限性。ADAM28作为锌依赖性金属蛋白酶超家族成员，因其在肿瘤微环境中的关键调控作用备受关注。该蛋白通过独特的双形态结构（跨膜型ADAM28_m和分泌型ADAM28_s），参与细胞粘附、蛋白水解等生物学过程，成为肿瘤研究的新焦点。

ADAM28的结构与功能

ADAM28的分子结构包含信号肽、前结构域、金属蛋白酶域、解整合素域等模块。其表达具有组织特异性，正常组织中仅低水平存在于淋巴细胞、脾脏等部位，但在肺癌、三阴性乳腺癌（TNBC）等恶性肿瘤中显著高表达。值得注意的是，ADAM28可通过自催化或基质金属蛋白酶（MMP）-7激活，进而切割多种底物。

促肿瘤机制解析

细胞增殖调控
ADAM28通过切割IGFBP-3释放游离IGF-1，激活IGF-1R受体及下游PI3K/AKT/mTOR通路。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ADAM28表达量与肿瘤大小、淋巴结转移呈正相关；而在急性髓系白血病（AML）患者中，高表达ADAM28预示更高复发风险。

抗凋亡作用
vWF作为促凋亡因子，可被ADAM28通过A1结构域特异性切割。胃癌细胞实验显示，ADAM28敲除导致整合素β₃和磷酸化TP53表达升高，证实其通过降解vWF抑制肿瘤细胞凋亡。

转移与EMT
SOX4转录激活ADAM28表达，促进上皮间质转化（EMT）。CTGF-VEGF₁₆₅复合物被ADAM28水解后，释放促血管生成因子VEGF₁₆₅，协同PSGL-1/P-选择素介导的细胞粘附，共同驱动肿瘤转移。

耐药性产生
在顺铂耐药NSCLC中，circRNA_100565/miR-377-3p轴调控ADAM28表达；胰腺癌吉西他滨耐药则与ADAM28下调核苷转运体（NTs）相关。

临床转化价值

血清ADAM28检测已用于NSCLC诊断（灵敏度达36.9倍），其水平与肿瘤分期、复发显著相关。在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中，ADAM28高表达患者无复发生存期缩短，提示其预后评估价值。

展望

尽管ADAM28在多数肿瘤中呈现促癌特性，但在特定微环境可能发挥保护作用。未来需开发特异性抑制剂（如单克隆抗体），并探索不同癌种中的差异化调控机制。跨学科合作与大数据分析将加速ADAM28从基础研究向临床应用的转化。