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脓毒症死亡率高且现有治疗效果不佳，寻找新疗法迫在眉睫。研究人员运用网络药理学和分子动力学模拟等技术，探究甘草查尔酮 D（Licochalcone D）治疗脓毒症的机制。结果发现其可调节铁死亡相关靶点，为脓毒症治疗提供新方向。
脓毒症是一种复杂的临床综合征，每年在全球范围内导致大量住院患者死亡。目前，虽然有多种治疗方法，但总体临床效果并不理想，早期诊断也因缺乏有效预测指标而困难重重。与此同时，铁死亡作为一种新型的程序性细胞死亡方式，越来越多的研究表明其在脓毒症的发生发展中发挥着重要作用。然而，脓毒症相关铁死亡的潜在生物标志物尚未明确，这也限制了针对脓毒症铁死亡机制的治疗策略开发。在这样的背景下，为了探索脓毒症与铁死亡之间的潜在联系，寻找治疗脓毒症的新靶点和新药物，西南医科大学附属医院的研究人员开展了一项关于甘草查尔酮 D（Licochalcone D）治疗脓毒症的研究。
研究人员通过一系列实验，发现甘草查尔酮 D 可能通过调节铁死亡相关靶点来改善脓毒症。这一研究成果为脓毒症的治疗提供了新的方向和潜在的药物选择，对于降低脓毒症患者的死亡率、改善患者预后具有重要意义。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：
- 网络药理学分析：从多个数据库中收集甘草查尔酮 D 的潜在靶点、脓毒症相关靶点以及铁死亡相关靶点，构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络和药物 - 靶点网络，分析关键靶点基因。
- 分子动力学模拟：利用 Gromacs 软件进行分子动力学模拟实验，研究甘草查尔酮 D 与靶蛋白的相互作用，计算相关指标评估结合稳定性。
- 细胞热迁移分析（CETSA）：通过该实验验证甘草查尔酮 D 与靶蛋白的结合情况，评估其对靶蛋白热稳定性的影响。
研究结果如下：
- 甘草查尔酮 D 药物筛选：通过构建 RAW264.7 巨噬细胞炎症模型，检测血清中 TNF-α 炎症因子浓度，发现甘草查尔酮 D 具有抗炎特性。
- 靶点预测与筛选：利用多个数据库预测甘草查尔酮 D 单体靶基因、脓毒症相关基因和铁死亡相关基因，通过 Venn 图分析得到甘草查尔酮 D 与脓毒症的 60 个重叠靶基因，以及与脓毒症 - 铁死亡的 9 个重叠靶基因。
- 蛋白质 - 蛋白质相互作用网络分析：构建 PPI 网络，发现 ALOX5、NFE2L2、ALOX15B、HIF1A 和 NR4A1 位于网络核心，可能是甘草查尔酮 D 治疗脓毒症的关键靶点。
- 基因本体和通路富集分析：GO 分析表明甘草查尔酮 D 单体化合物主要影响细胞内酶系统等生物学过程；KEGG 通路分析显示其主要作用于钙通路，且与肿瘤、传染病和神经精神疾病相关。
- 潜在基因生存分析和 ROC 曲线分析：生存分析发现 ALOX5 和 NFE2L2 高表达与脓毒症患者高生存率正相关，ALOX15B、HIF1A 和 NR4A1 则相反；ROC 曲线分析表明 ALOX5、ALOX15B、HIF1A 和 NFE2L2 对药物 - 脓毒症 - 铁死亡关系具有良好诊断意义。
- 分子对接和分子动力学模拟：分子对接显示甘草查尔酮 D 与 ALOX5 等靶蛋白有较强结合活性；分子动力学模拟表明其与靶蛋白结合稳定，影响蛋白结构和动力学特性。
- 甘草查尔酮 D 与 ALOX5 结合验证：CETSA 实验证实甘草查尔酮 D 能影响 ALOX5 表达，二者具有良好结合热稳定性。
研究结论和讨论部分指出，甘草查尔酮 D 作为一种传统中药单体，具有治疗脓毒症的潜力，其可能通过抑制蛋白激酶 A 的激活，减少炎症因子释放，并靶向 ALOX5 影响铁死亡进程，从而改善脓毒症。然而，当前研究存在一定局限性，如对脓毒症与铁死亡具体机制的研究有限，结论尚未经实验充分验证等。未来研究可从优化数据质量、加强模型验证、开展实验研究等方面深入，进一步探究甘草查尔酮 D 治疗脓毒症的具体机制，为临床应用提供更坚实的理论基础。
