编辑推荐：
本文聚焦自身免疫性疾病，研究传统（Tfh）与非传统（iNKTfh）T 滤泡辅助细胞平衡对自身反应性 B 细胞应答的影响。发现二者相互作用影响 B 细胞应答、Tfh 细胞生成及自身抗体反应，为自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（SLE）治疗提供新思路。
传统与非传统 T 滤泡辅助细胞平衡影响自身反应性 B 细胞应答的研究
在免疫系统中，自身免疫性疾病的发生与自身反应性 B 细胞的异常活化密切相关。其中，产生针对自身抗原的抗体是引发自身免疫性疾病的关键因素，这些抗体会破坏正常免疫功能、形成免疫复合物，进而导致炎症和组织损伤 。在健康的免疫系统中，B 细胞的耐受性通过骨髓发育阶段的克隆删除以及外周与 T 细胞相互作用的调控得以维持。而在适应性免疫应答过程中，B 细胞的分化路径主要有两种，一是通过滤泡外反应直接分化为浆细胞，二是在生发中心（GC）经过体细胞高频突变后被选择，这使得 B 细胞对抗原具有更高的亲和力 。T 滤泡辅助（Tfh）细胞在 B 细胞的激活和分化过程中起着至关重要的作用，它是 B 细胞选择和 GC 反应强度的限制因素 。同时，除了传统的 T 细胞，非传统 T 细胞中的不变自然杀伤 T（iNKT）细胞也能够为 B 细胞提供帮助，并分化为 iNKT 滤泡辅助（iNKTfh）细胞 。
iNKT 细胞能够识别由主要组织相容性复合体（MHC）I 类样分子 CD1d 呈递的糖脂抗原，其 T 细胞受体（TCR）具有有限的 repertoire ，在小鼠中使用 α 链 Vα14-Jα18 和 β 链 Vβ2,7 或 -8 。激活 iNKT 细胞的糖脂抗原既可以来自外界，也可以是自身产生的。在研究 iNKT 细胞时，常用的外源性糖脂是 α- 半乳糖神经酰胺（αGalCer），它能够诱导 iNKT 细胞对 B 细胞产生同源和非同源的帮助 。然而，iNKT 细胞对 B 细胞激活的作用并非单一，它也可以通过中性粒细胞介导的机制对 B 细胞激活进行负向调节 。在人类自身免疫性疾病方面，系统性红斑狼疮（SLE）患者循环中的 iNKT 细胞数量减少，B 细胞中 CD1d 的表达也降低 。尽管 Tfh 和 iNKTfh 细胞在自身反应性 B 细胞激活过程中均被激活，但二者之间的相互影响机制尚不明确。
为了深入探究 Tfh 和 iNKTfh 细胞之间的平衡如何调节自身反应性 B 细胞应答，研究人员构建了一种小鼠模型。在该模型中，通过反复注射同基因凋亡细胞（ACs）来打破 B 细胞对自身抗原的耐受性，从而触发与 SLE 相关的自身抗体的产生 。为了激活 iNKT 细胞并使其分化为 iNKTfh 细胞，研究人员将 ACs 与糖脂 αGalCer 或其类似物（OCH）共同给药，其中 OCH 在激活 iNKT 细胞时能够刺激产生更偏向 Th2 的细胞因子 。
在实验结果方面，研究发现，与单独注射 ACs 相比，联合注射 ACs 和 αGalCer 能够诱导更多的 iNKT 细胞流入脾脏，并且增加脾脏中 iNKTfh 细胞的数量 。同时，联合注射会使传统 Tfh 细胞的数量减少，但 GC 反应和浆细胞的输出却保持稳定甚至增强 。通过对 Tfh 和 iNKTfh 细胞的 TCR repertoire 进行测序分析，发现联合激活 Tfh 和 iNKTfh 细胞会影响 Tfh 细胞 TCR 的使用，组合注射能够协同招募特定的 Tfh 克隆型，且招募的 Tfh 群体与单独 AC 感染时相似 。在浆细胞反应方面，联合注射 ACs 和 αGalCer 会改变抗体亚类的平衡，减少 IgG1 阳性浆细胞的数量，增加 IgG3 阳性浆细胞的数量 。在抗原特异性免疫反应方面，激活 iNKTfh 细胞能够增强对 ACs 的抗原特异性和自身反应性免疫反应，增加自身抗体的产生，并且改变自身抗体的亚型 。此外，研究还发现，iNKTfh 细胞的激活能够提高抗体反应的亲和力 。
进一步研究发现，iNKTfh 细胞和 B 细胞的初始激活需要 CD1d 的表达和同源相互作用 。当 B 细胞中特异性删除 CD1d 时，会显著降低早期 GC 反应、iNKTfh 细胞的形成以及自身抗体的产生 。同时，内体模式识别受体 Toll 样受体（TLR）3、TLR7 和 TLR9 在 ACs 和 αGalCer 刺激下，对 iNKTfh 细胞的调节和生成起着重要作用 。缺乏 Unc93b1（一种参与这些核苷酸传感 TLR 从内质网转运到内体的蛋白）的小鼠，在接受 ACs 和 αGalCer 联合刺激时，iNKTfh 细胞的数量减少，抗体反应也降低 。
综上所述，该研究揭示了 Tfh 和 iNKTfh 细胞在调节自身反应性 B 细胞应答中的平衡关系。这种平衡不仅影响 B 细胞的激活、GC 反应的强度，还影响抗体亚类的产生 。这些发现对于理解 B 细胞耐受性相关的 SLE 以及感染引发的 iNKT 细胞激活对 Tfh 细胞生成的影响具有重要意义，为相关疾病的治疗提供了新的理论依据和潜在的治疗靶点 。然而，该研究也存在一定的局限性，例如尚未研究自发性遗传自身免疫模型，且使用的是合成配体激活 iNKT 细胞，未来的研究可以朝着这些方向进一步深入探索 。
