靶向 SARM1：治疗嗜神经性病毒感染的新希望

目前针对病毒性脑炎缺乏有效靶向治疗。研究人员开展了以 SARM1 为靶点，探究其在嗜神经性病毒感染中作用的研究。结果发现抑制或敲除 SARM1 可减轻神经病理损伤，提高小鼠存活率。这为治疗相关疾病提供了新策略。

　　在医学领域，病毒性脑炎一直是个棘手的难题。它由嗜神经性病毒感染引发，会导致严重的神经系统损伤、炎症，死亡率高且预后差。目前，除了针对单纯疱疹病毒的阿昔洛韦等少数药物外，大部分治疗手段都只是支持性治疗，缺乏有效的靶向治疗方法。这使得医生在面对病毒性脑炎患者时，常常感到束手无策。而且，我们对病毒性脑炎中神经损伤和炎症的潜在机制也知之甚少，不知道是否存在共同的病理途径可以作为治疗靶点。在这样的背景下，为了寻找新的治疗方向，来自韶关市粤北人民医院（汕头大学医学院附属）等机构的研究人员开展了一项关于嗜神经性病毒感染的研究，该研究成果发表在《Journal of Neuroinflammation》上。

研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了野生型 C57BL/6J 小鼠和 SARM1 基因敲除（KO）小鼠模型 ，用日本脑炎病毒（JEV）、单纯疱疹病毒 - 1（HSV-1）和狂犬病病毒（RABV）感染小鼠，监测疾病进展和小鼠生存情况。在细胞实验方面，培养了多种细胞系，包括 BHK-21、Vero、Neuro-2a 细胞等，用于病毒培养和感染实验。还运用了蛋白质免疫印迹（Western blotting）、免疫组化（immunohistochemistry）、免疫荧光（immunofluorescence）、病毒滴度测定、代谢物水平检测等技术，从分子和细胞层面深入探究 SARM1 在病毒感染中的作用。

下面来看具体的研究结果。

1. SARM1 在病毒性脑炎小鼠皮质神经元中表达上调并激活：研究人员用 JEV、HSV-1 和 RABV 分别感染小鼠，发现感染后的小鼠出现严重神经症状和体重下降。通过蛋白质免疫印迹和免疫组化分析发现，感染后小鼠大脑皮质中 SARM1 水平升高，NMNAT2 表达下降，同时 NAD⁺水平降低，cADPR 水平升高，这表明嗜神经性病毒感染引发了 SARM1 的激活和 cADPR 的产生。
2. 病毒性脑炎小鼠模型中皮质神经元发生轴突退化：通过监测神经丝中等链（Nf-M）和 β III 微管蛋白的表达，研究人员发现 JEV、HSV-1 和 RABV 感染后，小鼠大脑皮质中的轴突出现明显退化，且血浆中神经丝轻链（Nf-L）水平随疾病进展而升高，这表明轴突退化与疾病进展密切相关。
3. SARM1 是嗜神经性病毒诱导轴突退化所必需的：运用药物抑制和基因敲除方法，研究人员发现用 SARM1 不可逆抑制剂 SIC4 处理或敲除 SARM1 基因，可显著延缓感染后轴突的退化，且不影响病毒复制和蛋白表达。同时，SARM1 抑制或敲除还能影响感染后 NAD⁺和 cADPR 的代谢水平，这说明 SARM1 在病毒诱导的轴突退化中起着关键作用。
4. 嗜神经性病毒感染导致 SARM1 定位于线粒体，与线粒体损伤相关：通过共聚焦显微镜和免疫印迹分析，研究发现 JEV、HSV-1 和 RABV 感染可使 SARM1 定位于 Neuro-2a 细胞的线粒体。功能研究表明，SARM1 介导了 JEV 感染时线粒体膜电位的丧失和细胞内 Ca²⁺稳态的破坏。电子显微镜观察发现，JEV 感染会导致野生型小鼠线粒体形态异常，而 SARM1 抑制或敲除可保护线粒体完整性，这表明 SARM1 激活是嗜神经性病毒感染时线粒体损伤的重要因素。
5. 敲除 Sarm1 减轻体内嗜神经性病毒感染相关的神经病理改变和脑炎症：用 JEV、HSV-1 和 RABV 感染野生型和 Sarm1 敲除小鼠，发现 Sarm1 敲除小鼠疾病发作延迟，神经症状减轻，存活率提高。组织病理学检查显示，Sarm1 敲除小鼠的神经病理评分显著降低，神经元损失减少，同时促炎细胞因子 IFN-γ、TNF-α 和 IL-6 的表达也降低，这说明 SARM1 参与了急性和慢性神经炎症反应，敲除 Sarm1 可减轻组织损伤和炎症。
6. FK866 或 SIC4 治疗减轻嗜神经性病毒感染小鼠的神经病理和脑炎症：用 FK866 或 SIC4 处理感染 JEV、HSV-1 或 RABV 的小鼠，发现这两种药物可缓解临床症状，提高存活率，减轻大脑皮质的炎症细胞浸润和病理改变，保护神经元和尼氏体，还能抑制星形胶质细胞的激活和炎症细胞的浸润，这表明 SARM1 抑制剂具有治疗嗜神经性病毒感染的潜力。

综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。研究首次明确了 SARM1 在嗜神经性病毒感染小鼠模型神经病理学中的关键作用。病毒感染会引发 SARM1 依赖的线粒体功能障碍，进而导致轴突退化和脑炎症。通过基因敲除或药物抑制 SARM1，能够保护神经元完整性，减轻神经炎症反应，提高小鼠存活率。这不仅为理解病毒性脑炎的发病机制提供了新视角，还为治疗病毒性脑炎及其他神经退行性疾病开辟了新方向。未来，有望基于对 SARM1 的研究，开发出更多有效的治疗药物，为患者带来新的希望。