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在精神疾病分子遗传学研究中，病例选择方法至关重要。研究人员针对病例共病、特殊共病及二次确定问题，以瑞典人群队列数据计算家族遗传风险评分（FGRS）。结果显示共病筛选影响多样，特殊共病筛选未增遗传风险，二次确定影响复杂。为研究提供重要指引。
在精神疾病和物质使用障碍的遗传学研究领域，当前主流研究范式是病例对照全基因组关联研究（GWAS），它致力于定位在病例和对照中频率存在显著差异的常见基因变异。然而，在研究过程中，病例选择环节存在诸多尚未解决的问题。比如，精神疾病和物质使用障碍之间普遍存在共病现象，这使得研究人员在选择研究病例时面临难题：是只研究 “纯粹” 的目标疾病病例，排除特定共病病例，还是忽略共病直接研究所有病例？此外，一些特殊共病情况也引发了关注，像物质使用障碍可能会诱发某些精神疾病，那么在遗传学研究中，排除这些有潜在诱发因素的病例是否明智呢？同时，二次确定的研究方法也存在争议，即从为其他疾病收集的样本中确定目标疾病病例，这种方法是否会引入偏差，影响研究结果的准确性呢？
为了解决这些关键问题，来自弗吉尼亚联邦大学（Virginia Commonwealth University）的 Kenneth S. Kendler 等人联合隆德大学（Lund University）的研究人员开展了一项重要研究。他们利用瑞典全国人口和健康登记数据，对 1940 - 2003 年出生的所有瑞典本土人进行研究，涉及重度抑郁症（MD）、焦虑症（AD）、酒精使用障碍（AUD）、药物使用障碍（DUD）、双相障碍（BD）和精神分裂症（SZ）等多种疾病。研究人员通过计算家族遗传风险评分（FGRS），探究不同病例选择方法对遗传风险评估的影响，该研究成果发表在《Molecular Psychiatry》杂志上。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：首先，从瑞典全国性的基于人群的登记处收集个体信息，这些信息涵盖了个人的基本情况以及疾病登记信息，样本队列来源于 1940 - 2003 年出生的瑞典本土人。其次，研究人员利用国际疾病分类（ICD）编码，从初级保健、专科和医院登记处以及处方和犯罪登记处获取七种疾病（MD、AD、强迫症（OCD）、AUD、DUD、BD 和 SZ）的首次登记年龄信息。最后，计算每个个体的家族遗传风险评分（FGRS），该评分基于一级至五级亲属的发病风险，并进行标准化处理，以评估遗传风险。
研究结果如下：
- 一般共病情况：研究人员通过计算 FGRS 比值来评估共病对遗传风险的影响。以 MD 队列为例，当排除共病 AD 病例时，所有疾病的 FGRS 评分均有所下降，但下降幅度并不相同。排除罕见共病疾病（如 OCD 和 SZ）病例时，除了被排除的疾病，其他疾病的 FGRS 比值接近 1；排除患病率高的 AD 病例时，MD 和 BD 的 FGRS 比值下降至约 0.75，其他五种疾病下降幅度更大；排除患病率中等的 AUD 和 DUD 病例时，被排除疾病的 FGRS 比值适度降低，其他物质使用障碍疾病的 FGRS 比值降低幅度稍小，其余疾病的 FGRS 比值也有小幅度降低。在 DUD、AUD 和 AD 队列中也观察到类似的规律。
- 特殊共病情况：研究人员考察了 MD、BD 和 SZ 病例中，排除发病前有 AUD 或 DUD 病史的病例后，遗传风险的变化。结果发现，无论在发病前的哪个时间段排除这些病例，MD、BD 和 SZ 的平均 FGRS 评分均未出现明显增加。
- 二次确定情况：研究人员分析了二次确定对遗传风险的影响。以 MD 为例，通过罕见疾病（如 OCD 和 SZ）二次确定的 MD 病例，特定疾病的 FGRS 比值大幅增加，与这些疾病遗传相关性较高的疾病 FGRS 比值也有较大增加；通过 AUD 或 DUD 二次确定的 MD 病例，这些物质使用障碍疾病以及 SZ 和 BD 的 FGRS 比值大幅增加；通过 AD 二次确定的 MD 病例，所有疾病的 FGRS 比值均有适度增加。在 DUD 病例中也观察到类似的模式。
研究结论和讨论部分指出，病例队列中排除共病情况会对主要疾病和其他相关疾病的遗传风险模式产生显著影响，其影响程度取决于共病疾病的患病率、与主要疾病的遗传关系以及与其他共病疾病的遗传风险共享模式。在研究中，使用瑞典全国数据通过排除物质使用障碍病史病例来提高病例队列遗传风险的尝试并未成功。二次确定会对病例的遗传风险模式产生较大影响，在未来研究中应谨慎使用。这些发现为未来的精神疾病分子遗传学研究提供了重要的指导，提醒研究人员在研究设计和病例选择时需谨慎考虑各种因素，以确保研究结果的可靠性和有效性，对推动精神疾病遗传学研究的发展具有重要意义。
