Nature子刊：孤独症的行为特征可能与串联重复扩增有关

　　

孤独症谱系障碍（ASD）是一种遗传上和临床上异质性的神经发育疾病，影响沟通和社会交往。每36名儿童中就有1名患有孤独症。尽管目前已知有数百个基因可增加孤独症风险，但孤独症及其并发症背后的分子机制仍不大清楚。

近日，美国内华达大学拉斯维加斯分校和加拿大病童医院等机构领导的研究团队发现了孤独症与强直性肌营养不良症1型之间的遗传关联。这项研究成果于4月21日发表在《Nature Neuroscience》杂志上。

研究人员发现，尽管孤独症之前被认为是一种基因功能缺失，但在患者身上经常观察到的社交行为可能是另一种机制造成的。

强直性肌营养不良症1型（DM1）是一种遗传性疾病，会导致进行性肌肉萎缩和无力。一般人群中约有1%的人患有孤独症，但DM1患者患上孤独症的几率要高出14倍。

DM1是由DMPK基因3’非翻译区的CTG串联重复扩增（TRE）造成的。研究人员发现，这种串联重复扩增也会影响大脑发育。

他们发现，串联重复扩增干扰了基因剪接过程，而基因剪接对基因功能至关重要。这种破坏会引起蛋白质失衡，进而导致与大脑功能有关的多个基因发生错误剪接，这或许可以解释为什么DM1患者会出现类似孤独症的某些社会和行为后果。

病童医院遗传学和基因组生物学项目的高级科学家Ryan Yuen博士解释说：“我们的发现代表了一种描述孤独症遗传发展的新方法。通过确定这种关联背后的分子途径，我们可以开始研究孤独症诊断的新方法，并开发补充这些蛋白质的精准疗法。”

当DNA链中的某些部分重复两次或两次以上时，就会发生串联重复扩增，而每次重复都会导致基因功能出错的可能性增加。

2020年，Yuen等人发现串联重复扩增是孤独症的遗传因素。他们在基因组中发现了2,588个位点，孤独症患者的这些位点更容易出现串联重复扩增。同样，DM1患者在DMPK基因中也有串联重复扩增。

通讯作者、内华达大学拉斯维加斯分校助理教授Łukasz J. Sznajder博士说：“我们就是这样开始将这些变异联系起来。我们发现了一种分子关联（或者说重叠），我们认为这是导致强直性肌营养不良症患儿出现孤独症症状的主要原因。”

随着DMPK基因中串联重复序列的扩增，研究团队发现，其改变的RNA与大脑发育过程中参与基因剪接调控的一种蛋白质结合。这种所谓的“有毒RNA”会耗尽这种蛋白质，并阻止它与基因组重要区域的其他RNA分子结合，造成蛋白质失衡，导致其他基因的错误剪接。

“串联重复扩增就像一块海绵，吸收了基因组中的重要蛋白质。没有这种蛋白质，基因组的其他区域就无法正常工作，”Yuen解释说。

研究团队已经在探索这种错误剪接是否发生在与孤独症相关的其他基因上，以及这些发现如何为补充这些蛋白质的精准治疗提供信息。

尽管还需要更多的研究来确定如何将其应用于其他疾病，但研究人员乐观地认为，他们的发现可以为强直性肌营养不良症、孤独症及其他疾病的研究和医护提供信息。